Etikettarkiv: SciLifeLab

Små peptiders funktion kartläggs

Simon Elsässer, biokemist vid Karolinska Institutet och SciLifeLab. Foto: Gonzalo Irigoyen
Simon Elsässer, biokemist vid Karolinska Institutet och SciLifeLab. Foto: Gonzalo Irigoyen

Mycket små proteiner i våra celler, så kallade mikroproteiner eller peptider, spelar en viktig roll för cellens normala funktion och i uppkomsten av sjukdomar. Men ännu är dessa inte särskilt väl kartlagda. Simon Elsässer bedriver banbrytande forskning om dessa små proteiners betydelse.

Biokemisten Simon Elsässer genomförde sin grundutbildning i Tyskland och kom till Karolinska Institutet och SciLifeLab 2015 efter doktorandstudier i USA och postdoc-arbete i Storbritannien. Han har alltid intresserat sig för proteinstruktur och funktion och började arbeta med mycket små kedjor av aminosyror vid Karolinska Institutet.
– De stora proteinerna är mycket mer beforskade, men de här små kodsekvenserna, som innehåller mellan ett dussin och ett 70-tal aminosyror, är fortfarande ganska okänd terräng. Därför är det viktigt att kartlägga deras roll för normal cellfunktion och uppkomst av sjukdomar som cancer, berättar Simon.

Nya metoder
Forskningen har två fokusområden: att utveckla ny teknologi och metoder som möjliggör studiet av små peptider samt att upptäcka och kartlägga deras funktioner. Det är ett arbete med utmaningar, eftersom de små peptiderna tenderar att förändras snabbt i evolutionen och endast kan uttryckas i vissa celltyper eller under vissa förhållanden.
– Nya teknologier är viktiga för att kunna visualisera peptiderna inne i den levande cellen och avgöra deras olika interaktioner och funktioner, förklarar han.
Forskargruppen använder sig bland annat av gensaxen CRISPR/Cas9 och cancercellinjer för att identifiera nya funktionella peptider som modulerar tumörtillväxt, läkemedelsresistens, med mera.
– Genom ökad kunskap om de små peptiderna och deras användbarhet som biomarkörer kan man enklare klassificera tumörer och utveckla nya behandlingsstrategier, exempelvis skräddarsydd immunoterapi. Det vi gör är grundforskning; nästa steg är att studera peptidernas funktion i primärtumörer i en mer klinisk miljö, säger Simon.

Bygger plattform
Forskningen finansieras av Stiftelsen för strategisk forskning inom ramen för programmet Framtidens forskningsledare.
– Det är en fantastisk möjlighet att skapa ett brett tvärdisciplinärt nätverk, och ledarskapsutbildningen är en chans att utvecklas på både ett professionellt och personligt plan. Inte minst kan jag nu bygga en stark plattform för min framtida forskning.

Klicka här för att läsa mer om mig och min forskning

KI / SciLifeLab – Små peptider

Det finns stora mängder peptider i mänskliga celler, men deras funktion är lite av ett mysterium. Analyser av genom och masspektrometriska studier visar att många av dem är involverade i humanbiologi och kan relateras till sjukdomar. Syftet med projektet är att på ett systematiskt sätt kartlägga de korta peptider som kodas av sORFs och bestämma deras subcellulära lokalisering och molekylära funktion. Simon Elsässers arbete syftar till att förstå funktionen hos mångfalden av peptider hos människan, samt identifiera potentiella biomarkörer och peptider som modulerar tumörcellers svar på behandling. Forskningen finansieras bland annat av Stiftelsen för strategisk forskning, Ragnar Söderbergs stiftelse och Karolinska Institutet.

scilifelab.se/researchers/simon-elsasser/

Vill omvandla koldioxid till livsmedelsingredienser

Håkan Jönsson, Per-Olof Syrén och Paul Hudson vid KTH. Foto: Johan Marklund
Håkan Jönsson, Per-Olof Syrén och Paul Hudson vid KTH. Foto: Johan Marklund

En växande global livsmedelsmarknad med allt högre krav på hållbar produktion skapar behov av nya innovativa produktionssystem. Projektet ”Food ingredients from CO2 with flexible microbial consortia” ska möjliggöra tillverkning av exempelvis palmolja från endast ljus och koldioxid.

I projektet kommer de att utveckla ett mikrobiellt produktionssystem för livsmedelstillsatser som uppfyller två viktiga behov: det är tillräckligt flexibelt för att producera matoljor och andra tillsatser och det har en billig och riklig insatsvara vilket utgörs av avfall från Sveriges skogsindustri.
– Vi kommer använda ett fotosyntetisk mikrobiellt konsortium för att effektivt fixera och konvertera CO2 till näring i form av socker, vilken sedan tillgodogörs av jästfabriker för att producera palm- och kokosnötsolja, förklarar Paul Hudson, universitetslektor vid KTH.

Bidrar till hållbarhetsmålen
Projektet har ett viktigt hållbarhetsmål då de vill tillverka exempelvis palmolja utan att behöva hugga ner en massa träd på tropiska plantager, vilket är förknippat med avskogning och stor åtgång av odlingsbar mark.
– Vi föreställer oss att många livsmedelstillsatser som för närvarande skördas från otaliga växter runt om i världen istället kan produceras lokalt via jäsning, med hjälp av de framsteg som gjorts inom detta projekt. Så det här projektet kan utgöra en viktig milstolpe i en självförsörjande livsmedelsproduktionskedja i Sverige, förklarar Paul Hudson vidare.

Klicka här för att läsa mer om projektet

Högkvalitativ samverkan
Det är fyra olika forskningsgrenar som samverkar inom projektet:
• Paul Hudsons forskargrupp ska optimera fotosyntetiska cyanobakterier för att effektivt fånga upp koldioxid och omvandla det till socker. Sockret kommer sedan att omvandlas av jäst till matolja.
• På Chalmers ska professor Verena Siewers forskargrupp skapa jäststammar som kan omvandla sockret till önskade oljor.
• På KTH ska Per-Olof Syréns forskargrupp utveckla tekniker som kan tillverka stabila enzymer som styr vilken typ av matolja som bildas.
• Ett tredje team på KTH leds av Håkan Jönsson och kommer genom high-throughput screening att identifiera de mest effektiva cyanobakterierna och enzymerna för projektet.

Flera utmaningar
En av utmaningarna i projektet är att få fram jäststammar som omvandlar till just de specifika livsmedelsingredienser som de är ute efter, och i tillräckligt stor mängd.
– Jäst kan producera generella oljor utan specificerade egenskaper. I det här projektet vill vi kunna styra jästens metabolism så att resultatet blir just palmolja, kokosnötsolja eller annan olja. Vi har i tidigare projekt på en principiell nivå visat att jäst kan producera lipider som liknar kakaosmör. Nu vill vi förbättra det systemet för att dels få en högre renhet på slutprodukten dels en större kvantitet.
Det som styr vilken olja som bildas är olika enzymer, och i projektet kommer Per-Olof Syrén och hans kollegor utveckla en tillverkningsprocess för stabila enzymer av rätt sort som också kan överleva över tid.
– Vi har sedan tidigare utvecklat en pipeline för sekvensbaserad design av enzymer som vi kommer att använda och utveckla vidare i projektet. Vi kommer bland annat att kombinera den med AI för att förstå hur ett enzym som krävs för att exempelvis skapa palmolja ser ut i 3D. När vi vet det blir det lättare att styra tillverkningen mot de enzymer som Verena Siewers behöver i sin jästprocess för att tillverka specifika typer av matoljor, förklarar han.

Komplex gallringsprocess
En annan stor utmaning i projektet är att bland tusentals och åter tusentals olika cyanobakterier och enzymer hitta de som är mest verkningsfulla i just den här processen, vilket är vad Håkan Jönssons forskargrupp ska bidra med i projektet.
– Vi har utvecklat en teknik baserad på droppmikrofluidik med hög genomströmning för screeningprocesser på cellnivå. Med den tekniken kan vi på kort tid testa ett stort antal varianter av exempelvis cyanobakterier eller enzymer mot ett antal specificerade kriterier och sålla ut de som är mest effektiva.
Det blir en iterativ process där Paul Hudson och Per-Olof Syrén tillsammans med Verena Siewers bestämmer ett antal kriterier som de vill testa mot för att hitta cyanobakterier och enzymer med högst effektivitet. I nästa steg tar de fram snävare kriterier utifrån de mest effektiva i första steget och sedan testar de sig igenom ett antal omgångar tills de hittar de allra mest effektiva.

Verena Siewers vid Chalmers. Foto: Martina Butorac
Verena Siewers vid Chalmers. Foto: Martina Butorac

Klicka här för att läsa mer om projektet

KTH – Food, feed and forest

I SSF:s utlysning ”Biotechnology and plant breeding – food, feed and forest”, en multidisciplinär bioteknisk satsning med fokus på växtförädling och med målen ökad svensk självförsörjning och export, samt minskad klimatpåverkan, fick ”Food ingredients from CO2 with flexible microbial consortia” 29 miljoner. Projektet kommer att drivas 2022–2026.
Konsortiet består av SciLifeLab Fellow Paul Hudson (KTH) och tre andra forskargrupper från KTH och Chalmers, däribland Håkan Jönsson (SciLifeLab/KTH), Per-Olof Syrén (SciLifeLab/KTH) och Verena Siewers (Chalmers).

kth.se
chalmers.se
scilifelab.se

Pandemin sätter ljus på forskningsbehov

Matilda Ernkrans, minister för högre utbildning och forskning. Foto: Kristian Pohl / Regeringskansliet
Matilda Ernkrans, minister för högre utbildning och forskning. Foto: Kristian Pohl / Regeringskansliet

– Coronapandemin påverkar hela vårt samhälle och har tydligt visat på behoven av forskning, på både kort och lång sikt. Flera satsningar är under diskussion, hur de slutligen utformas återkommer vi till i kommande proposition, säger forskningsminister Matilda Ernkrans.

Coronakrisen utmanar det ekonomiska läget i samhälle och näringsliv vilket kan påverka möjligheterna för investeringar i forskning och innovation. Ett stort antal pågående samverkansprojekt kan komma att avslutas i förtid och förväntningarna på regeringens kommande forskningsproposition är höga. Forskningsminister Matilda Ernkrans påpekar att regeringen redan gjort omfattande satsningar för att möta de utmaningar som följer i coronavirusets spår.
– Ett exempel på det är en omedelbar satsning på 100 miljoner kronor till forskning med inriktning på det nya coronaviruset. Men det är tydligt att pandemin även kommer att påverka samhället på lång sikt. I varje satsning vi gör i den kommande propositionen behöver vi därför se över hur den kan kopplas till Covid-19 eller dess påverkan av samhället. Det kan till exempel handla om hur forskningen bidrar till att möta den ökade digitaliseringen, behoven av ett starkt och tryggt samhälle med bra krisberedskap eller hur vi kan ställa om och möta klimat- och hälsoutmaningen efter pandemin.
Många bedömare menar att pandemin satt ljuset på vikten av tillämpad forskning, innovation och snabbare nyttiggörande av resultat, något som Matilda Ernkrans har full förståelse för.
– Tillämpad forskning efterfrågas eftersom människor vill att pandemin ska hanteras så snabbt som det bara går. Samtidigt understryker det vikten av grundforskning inom områden som i framtiden kan visa sig vara helt nödvändiga. För att kunna möta både nuvarande och framtida forskningsbehov behöver vi fortsatt satsa på hela kedjan.

Ny kunskap är helt avgörande för att skapa ett starkt samhälle

Samarbete
Regeringen har som mål att Sverige ska vara en ledande forskningsnation med forskning i världsklass. Frågan är hur ett litet land som Sverige ska klara det?
– Sverige är innovationsledare inom EU och har varit det under många år. Men Sveriges position är inte en självklarhet, utan något som vi byggt under mycket lång tid. Det har varit medvetna politiska val vi gjort som land. Vi vet att investeringar i forskning och ny kunskap lägger grunden för ett starkt samhälle och möjliggör viktiga genombrott och innovationer. Det skapar jobb från norr till söder och det skapar välstånd och utveckling.
I förra forskningspropositionen tillfördes medel för att ge lärosätena större kontroll över sina prioriteringar samt forskningens inriktning och genomförande, något Malena Ernkrans menar även medför ökat ansvar.
– Samtidigt behöver vi från regeringens sida fördela de offentliga medlen klokt för att möta de samhällsutmaningar vi ser och för att stärka forsknings- och innovationssystemet som helhet. Gör vi det på rätt sätt och med gemensamma krafter via den kommande propositionen kommer det att göra stor skillnad.

Bra utgångsläge
Utgångsläget bedömer forskningsministern som mycket bra.
– De totala offentliga och privata satsningarna är stora jämfört med de flesta länder. Vi producerar ledande forskning inom många fält och har flera världsledande lärosäten. Jag vill särskilt nämna de viktiga satsningar Sverige gör på stora forskningsinfrastrukturer som ESS och Max-IV i Lund samt på SciLifeLab i Stockholm-Uppsala. Dessa forskningsinfrastrukturer har, och kommer att ha, en väldigt stor betydelse för svensk forskning och innovation. I sammanhanget vill jag även lyfta den utredning som regeringen nyligen tillsatt för att ytterligare förbättra organisering, styrning och finansiering av svensk forskningsinfrastruktur.

Skapar ett fönster in i hjärnan

Ilaria Testa, lektor på Institutionen för tillämpad fysik vid KTH. Foto: Johan Marklund
Ilaria Testa, lektor på Institutionen för tillämpad fysik vid KTH. Foto: Johan Marklund

Avancerad mikroskopi öppnar ett fönster till den mänskliga hjärnan i realtid. Ilaria Testas forskning kan ge svar på hur hjärnans celler kommunicerar och varför vissa sjukdomar uppstår.

Ilaria, som är fysiker med examen från universitetet i Genua, kom tidigt att intressera sig för mikroskopi och hur det kan användas inom livsvetenskaperna. Efter sina doktorandstudier i biofysik tillbringade hon sju år på Max Planckinstitutet under ledning av Stefan Hell, som belönades med nobelpriset 2014 för sitt arbete inom mikroskopi.
– Det har skett en revolution inom det här fältet och man kan nu avbilda väldigt små, enskilda molekyler i mycket hög upplösning. Utmaningen är att studera levande celler i en naturlig, dynamisk miljö, berättar Ilaria, som idag är lektor på Institutionen för tillämpad fysik vid KTH och ansvarig för ett SSF-finansierat forskningsprojekt vid Science for Life Laboratory.

Fokus på synapser
I sin forskning utvecklar Ilaria och hennes tvärdisciplinära team teknologi som på ett minimalt invasivt sätt gör det möjligt att studera mycket små enheter i hjärnan, utan att påverka deras naturliga rörelsemönster och fysiologiska funktion. Fokus för forskningen är hjärnans synapser, det vill säga de små enheter genom vilka nervceller kommunicerar. Dessa är svåra att studera med befintlig teknologi eftersom de är så små. Målet är att utveckla bättre mikroskop som tillsammans med nya, smarta molekyler kan hjälpa till att skapa en film för att synliggöra vad som pågår inne i cellerna på molekylär nivå.
– Vi tar steget från statiska ögonblicksbilder till att skapa en tredimensionell film, där vi ser hela processen när exempelvis proteiner interagerar i hjärnan. Det ger oss ett fönster in i hjärnans allra innersta skeenden och kan visa hur minnen uppstår, hur vi lär oss saker och varför vissa sjukdomar uppstår, berättar Ilaria.

Åldrandets sjukdomar
De möjliga tillämpningarna av forskningen är många. En klar och detaljerad förståelse för synapsernas arbete är nyckeln till att hitta svaren på många av åldrandets sjukdomar. Flera neurodegenerativa sjukdomar, som exempelvis alzheimer och parkinson, har sitt ursprung i att nervcellernas synapser slutar att fungera och kommunicera som de ska.
– Detta är grundforskning och vi har kommit en bra bit på vägen mot att utveckla teknologin. Nästa steg är att forskare inom andra områden kan ta forskningen vidare in i livsvetenskaperna för bättre diagnos och behandling av hjärnans sjukdomar.

KTH – Avancerad mikroskopi

Ilaria Testas forskning finansieras med bidrag från Stiftelsen för strategisk forskning inom ramen för programmet Framtidens forskningsledare. Forskningen är tvärdisciplinär och i teamet ingår biologer, biokemister, biofysiker och optiska ingenjörer. Syftet är att utveckla mikroskopi som i detalj visar funktionerna i hjärnans synapser. På sikt kan detta leda till nya verktyg för diagnos och behandling av bland annat degenerativa sjukdomar.

E-post: testa@kth.se
www.scilifelab.se/researchers/ilaria-testa/

Kraftfull satsning på livsvetenskaperna

Siv Andersson, professor i molekylär evolution vid Uppsala universitet och vice vd för SciLifeLab. Foto: Mikael Wallerstedt
Siv Andersson, professor i molekylär evolution vid Uppsala universitet och vice vd för SciLifeLab. Foto: Mikael Wallerstedt

Coronapandemin har satt än tydligare fokus på vikten av forskning inom livsvetenskaperna. Nu planeras området att knytas ihop med det stora forskningsprojektet WASP.

Livsvetenskaperna är en central del av den forskning som finansieras av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, KAW, inte minst genom Science for Life Laboratory (SciLifeLab) och Wallenberg centrum för molekylärmedicin.
I ett program, som nu är på planeringsstadiet, är målsättningen att kombinera datadriven forskning i livsvetenskaperna med den forskning som sker inom WASP, om bland annat artificiell intelligens och autonoma system.

”Planen är att bygga framtidens kompetens inom datadriven life-science”

Plattform för framtiden
– Planen är att bygga framtidens kompetens inom datadriven life-science med en plattform för doktorander, postdocs och unga toppforskare. Verksamheten kommer att ha en stark anknytning till WASP, där vi kan dra nytta av deras expertis inom beräkningskraft. Forskning inom livsvetenskaperna handlar idag mycket om att analysera och förstå stora mängder data, men det finns en brist på kompetens, berättar Siv Andersson, professor i molekylär evolution vid Uppsala universitet och vice vd för SciLifeLab. Sedan lång tid är hon nära knuten till KAW.

Coronasatsning
Under våren har Siv Andersson varit en av nyckelpersonerna i KAW:s stora satsning att i samverkan med SciLifeLab finansiera forskningsprojekt relaterade till covid-19. På rekordtid har man byggt ett laboratorium för forskning om det nya coronaviruset och möjliggjort storskalig diagnostik av pågående sjukdom och antikroppar. Utlysningen resulterade i hela 285 ansökningar, varav 67 beviljades. Totalt satsar KAW cirka 130 miljoner kronor.
– Intresset hos forskare är enormt. Coronapandemin har verkligen visat nyttan av den här typen av forskning. Det är oerhört viktigt att vi bygger en bred kompetens och beredskap, både för att hantera den nuvarande situationen och för framtiden, konstaterar Siv Andersson.

Skräddarsyr framtidens cancerbehandling

Päivi Östling, biträdande professor och forskningsledare på SciLifeLab i Stockholm. Foto: Johan Marklund
Päivi Östling, biträdande professor och forskningsledare på SciLifeLab i Stockholm. Foto: Johan Marklund

Med hjälp av nästa generationens precisionsmedicin hoppas forskare vid SciLifeLab i Stockholm kunna skräddarsy och individanpassa framtidens läkemedelsbehandling för cancerpatienter.

Det finns idag ett stort behov av att förbättra behandlingen av personer med cancersjukdomen akut myeloisk leukemi, AML.
– Många svarar inte på sin behandling och återfallsrisken är påtagligt hög. Vi vill därför utveckla målinriktade och individualiserade terapier för den här gruppen, säger Päivi Östling, biträdande professor och forskningsledare på SciLifeLab (Science for Life Laboratory) i Stockholm.
SciLifeLab är ett nationellt forskningscenter för molekylära biovetenskaper; här bedrivs forskning i breda samarbeten och i projekt som annars inte vore genomförbara i Sverige.

Målstyrd behandling
Päivi Östlings forskargrupp arbetar med nästa generationens verktyg inom precisionsmedicin. Ett av de viktigaste verktygen är den nya generationens DNA-sekvensering, en metod som används för att läsa av tumörers arvsmassa och upptäcka eventuella ”fel” eller förändringar som kan leda till att cancertumörer utvecklas.
– Det räcker inte, det finns flera nivåer av molekylär information som vi behöver kartlägga och djupare förstå. Vi behöver även veta hur de olika byggstenarna, som RNA och proteiner, beter sig och interagerar och hur tumörcellen svarar på läkemedel.

Skräddarsydda läkemedel
Ett stort fokus i forskningen är läkemedelstestning på patientens tumörceller. Med hjälp av biobanksprover från patienter med AML matchas olika läkemedel mot patientens unika molekylära profil.
– Vi använder oss av bibliotek med redan godkända läkemedel och de som är under utveckling. Med de nya teknikerna vill vi förstå hur genförändringar påverkar en persons svar på läkemedel och hur det återspeglas i protein- och RNA-mönstret. Med den kunskapen hoppas vi bättre kunna skräddarsy även effektiva läkemedelskombinationer, säger Päivi Östling.
Målet är att ta forskningen vidare och implementera kunskapen i den kliniska vardagen.
– Där är vi inte ännu. Vi behöver först genomföra kliniska prövningar på patienter. Drömmen vore förstås att vi med nya systembiologiska verktyg kopplade till läkemedelskänslighet skulle kunna föra precisionsmedicinen ut i vården för behandling av cancerpatienter, säger Päivi Östling.

KI SciLifeLab – Precisionsmedicin

Kontakt:
Päivi Östling, associate Professor, co-Principal Investigator
Olli Kallioniemi research group, Science for Life Laboratory, Department of Oncology & Pathology, Karolinska Institutet

Epost: paivi.ostling@scilifelab.se

SciLifeLab and AstraZeneca use Cryo-EM to advance biomedicine

Sample preparation process for cryo-EM at SciLifeLab. Photo: Swedish Foundation for Strategic Research
Sample preparation process for cryo-EM at SciLifeLab. Photo: Swedish Foundation for Strategic Research

Unraveling molecular details of cell signaling could help develop new therapeutics. Using a new generation microscope, scientists pave the way towards the next potential breakthrough in a collaborative effort.

The electron microscope, Titan Krios, is more than three meters tall and weighs a ton. It is designed to operate at a temperature of up to -200 degrees Celsius in order to protect fragile biological specimen from the heat generated by electrons. That is why the technique is called cryo electron microscopy, or cryo-EM. Cryo-EM enables direct visualization of biomolecules at atomic resolution, including drug targets, where it has the promise of being especially powerful. It works by shooting a beam of electrons through a carefully prepared very thin layer of frozen biological specimen. Deflected electrons are then recorded by another game changing invention: an ultra-fast and sensitive camera that directly detects almost each single electron and consequently produces an image. This image is called a ‘micrograph’, and since the detected signal is low, to enable extracting a sufficient amount of meaningful information, scientists collect thousands of micrographs and combine them. Then using intensive computing, a 3D molecular structure is reconstructed to decipher the mechanism of action. It is this exquisite level of detail that can support the design of potential new medicines.
SciLifeLab identified the opportunity in cryo-EM early on, and acquired its first Titan Krios during 2015-2016. Gunnar von Heijne from Stockholm University was the initiator. He says: “We were lucky enough to realize the promise of cryo-EM shortly after the new technology of the direct electron detectors first came on the market. And a great deal of preparation was necessary to bring it to Sweden.”
Erik Lindahl, a group leader at Stockholm University, jointly with Sjors Scheres from Cambridge developed accelerated software for 3D reconstruction that was readily applied. Then experts from abroad, including Marta Carroni, were recruited to enable the Swedish academic community to start benefiting from the advances.
“With support from the Knut and Alice Wallenberg Foundation, the Family Erling Persson Foundation, SciLifeLab and Stockholm University we managed to get the first Scandinavian cryo-EM facility up-and-running promptly”, says Gunnar.
Thanks to the well-planned organization, it got off to a flying start. Olli Kallioniemi, the director of SciLifeLab, says: “Demand for access to the technology and services has quickly exceeded capacity.”

Structure of the extracellular region of the receptor tyrosine kinase RET in complex with its protein partners. A new generation electron microscope at SciLifeLab allows scientists from Astra-Zeneca to learn more about essential biomedical protein architectures in the human body.
Structure of the extracellular region of the receptor tyrosine kinase RET in complex with its protein partners. A new generation electron microscope at SciLifeLab allows scientists from Astra-Zeneca to learn more about essential biomedical protein architectures in the human body.
Collaborative hub
A young group leader Alexey Amunts was recruited from the MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge through the SciLifeLab fellows’ program to establish the cryo-EM research. “The SciLifeLab fellows’ program is key for our infrastructure and the national research community to be at the cutting-edge globally”, explains Olli. “Young group leaders have been recruited to bring the latest technological expertise from the leading institutions, and Alexey Amunts is a prime example of this in the cryo-EM field.”
What does the program provide to the fellows? “It provides a supportive research environment, and SciLifeLab being a collaboration hub for different universities, offers unique opportunities to set up interdisciplinary partnerships with scientists from other institutions and industry. Therefore, being a Sci-LifeLab fellow, one can commit to long-term goals and big open questions, as well as technology development”, says Alexey.
One such partnership was launched with a prominent biopharmaceutical company, AstraZeneca, whose leaders believe that cryo-EM is set to become increasingly important in the discovery of novel drug targets and the design of candidate molecules. Tove Sjögren, head of the Protein Structure section at AstraZeneca R&D, who is supervising the partnership, describes it as an opportunity for her group. “Thanks to cryo-EM, the structural biology field has seen an incredible development over the past few years. By establishing a collaboration with the Amunts group from SciLifeLab, we have expanded our ability to access know-how and infrastructure in Sweden, which has provided a valuable advantage for us in our endeavours to advance drug discovery.”

Cryo-EM for drug discovery
The collaboration resulted in a study published in Science Advances, where scientists from AstraZeneca and Sci-LifeLab used cryo-EM to determine the structure of a protein complex including the extracellular region of the receptor tyrosine kinase RET.
Jenny Sandmark, a principal investigator from AstraZeneca and the leading author on the publication explains: “This study is about the mechanism by which the receptor tyrosine kinase RET can increase neuronal survival in degenerative diseases. Detailed molecular understanding of this signalling complex helps us reveal key interactions and selectivity of the protein components. Targeting those components in a drug discovery context may improve the survival of neurons.”
For the first time, cryo-EM showed how the protein ligand Neurturin can cause structural rearrangements to enable downstream signalling.
“We revealed that the two large RET monomers only come together at the last few residues before the transmembrane helices and dimerise on the membrane facing surface of Neurturin”, says Jenny. “This is an interaction that has not been observed before and explains why the assembly of six proteins is required for proper placement of the transmembrane helices, which is required for intracellular autophosphorylation of RET and signalling. In addition, this led us to propose mechanisms for how selectivity between different RET ligands is obtained and how these have the potential to give different cellular responses by triggering different signalling pathways.”
Alexey Amunts and his postdoctoral researcher Shintaro Aibara performed the cryo-EM analysis: “The key was having good access to the Titan Krios, because it allowed us to test new approaches more easily. This ultimately led to the development of a technical solution that resulted in more efficient data collection and processing, specifically tailored to the RET receptor that Jenny and her colleagues have been working on.”
Stimulation of neurons and improved neuronal survival by targeting RET signalling is one potential route to prevent progression of neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s and Parkinson’s. In addition, the current research could be extended to additional disease areas, where improved cell survival is essential.
Jenny emphasises the critical role of the cryo-EM technique in pursuing those directions. “This structure of the RET extracellular complex already suggests that some of the molecular interactions will differ between the homologous signalling complexes, which may trigger studies of various effects induced by the different ligands.”
According to Tove Sjögren, the established partnership will be a great advantage in this regard. “We are currently in a phase where we are exploring the best use of cryo-EM for drug discovery. The present collaborative study is a good example where insight into the protein complex provides hypotheses for how to modulate the signalling using a therapeutic agent.”
Kaushik Sengupta, a scientific director at AstraZeneca, who was involved in setting up the partnership, describes why it has worked well: “Both collaboration partners are open and communicate effectively with each other, and established a trustful relationship early on. At AstraZeneca, we have biochemical expertise and this coupled with Alexey’s technical cryo-EM expertise is a perfect partnership. Alexey also supported the training of our former postdoc and the first author on the publication, Janna Bigalke, in his laboratory. It is the shared scientific focus and open collaborative approach that drives our projects forward.”

Researchers at SciLifeLab interpreting the molecular data from the Titan Krios and building an atomic model. Photo: Swedish Foundation for Strategic Research
Researchers at SciLifeLab interpreting the molecular data from the Titan Krios and building an atomic model. Photo: Swedish Foundation for Strategic Research
What future brings?
“Cryo-EM is expected to accelerate the successful enterprise of drug design and structural biology. The collaboration with AstraZeneca is an early step in this direction, and we are fortunate to be involved in such a promising growth”, says Alexey.
The collaborative research will also have wider national implications. Ratan Bhat, head of strategy and external innovation within Cardiovascular, Renal and Metabolism at AstraZeneca added: “Working with SciLifeLab enables us to access novel technology and innovative science. And it is the interaction with their scientists that we particularly value, because it often provides an innovative thought pathway to address our scientific queries.”
Olli Kallioniemi emphasizes that it also illustrates how SciLifeLab fellows program contributes to technology development, collaborations and new service capabilities, “It further increases the critical mass and international standing of cryo-EM at SciLifeLab and in Sweden as a whole. And we will soon see major update and upgrade of the SciLifeLab cryo-EM facility”, he summarizes.

Interviewed by
Vasileios-Evripidis Kyriakidis

SciLifeLab och AstraZeneca
SciLifeLab
SciLifeLab is a joint enterprise of Swedish universities, that aims to provide frontline technologies for the Swedish academic community and develop cutting-edge research programs. Situated on the expanding Stockholm biomedical campus, SciLifeLab offers the opportunity to work in an internationally competitive and synergistic environment. The center combines technical expertise with advanced knowledge of translational medicine and molecular bioscience.
www.scilifelab.se

AstraZeneca
AstraZeneca is a global, science-led biopharmaceutical company. Its R&D is concentrated mostly in Gothenburg (Sweden) and Cambridge (UK). AstraZeneca has a portfolio of products for major disease areas including cancer, cardiovascular, gastrointestinal, infection, neuroscience, respiratory and inflammation.
www.astrazeneca.se

Internationella genombrott vid SciLifeLab

Professor Mattias Jakobsson, SciLifeLab i Uppsala. Foto: Mikael Wallerstedt
Professor Mattias Jakobsson, SciLifeLab i Uppsala. Foto: Mikael Wallerstedt

2017 presenterades forskningsresultat som skakade om världen. De visade att människan av idag inte ”bara” dateras tillbaka cirka 180000 år, som tidigare varit känt, utan har funnits i mer än 300000 år.

Forskargruppen bakom resultaten, med professor Mattias Jakobsson i spetsen, är knuten till SciLifeLab i Uppsala, ett nationellt center för molekylära biovetenskaper med fokus på forskning inom hälsa och miljö.
–Vi har byggt upp ett forskningslaboratorium här där vi med hjälp av avancerade molekylära tekniker kan urskilja DNA från många tusenåriga skelett som vi sedan sekvenserar. På det viset kan vi bestämma skelettets genetiska historia.
Mattias Jakobsson och hans forskare utgår från kärn-DNA som kommer ur cellkärnan och som är fullpackad med de A, T, C och G som utgör ett mänskligt genom.
– För tio år sedan kunde vi bara få ut små snuttar genetiskt material, och även det tog mycket lång tid. Idag kan vi läsa av hela arvsmassan på några månader. Det är mycket tack vare de nyutvecklade avancerade metoderna som läser av DNA:t. Här på Uppsala universitet har vi byggt upp ett sådant laboratorium, och det finns bara 4-5 labb i världen som klarar av de tester vi utför.

Öppnar historiska dörrar
Mattias Jakobssons forskargrupp slog världen med häpnad redan 2012 då de presenterade forskningsresultat som visade hur jordbruket kom till Skandinavien. Det blev mycket uppmärksammat då det gick på tvärs med vad arkeologer hävdat sedan länge.
– Tidigare har det varit arkeologer som med hjälp av kol 14-metoden tidsbestämma åldern på fyndplatser. Med hjälp av genomtekniken kan vi idag läsa av DNA-molekyler från skelett man hittar vid utgrävningar och därigenom beskriva den genetiska historien för de människor som levde då.
Det sker genom att det finns en molekylär klocka i varje DNA-molekyl som fungerar lite som kol 14-metoden. Den molekylära klockan utgår från antalet mutationer man kan se att molekylen genomgått. Sådana mutationer förekommer med jämna tidsintervall och ger forskarna möjligheten att avgöra hur långt bakåt i tiden exempelvis DNA:t hos dagens människa har haft samma grundstruktur.

UU – ancient DNA
SciLifeLab är en nationell resurs som drivs av Karolinska Institutet, KTH, Stockholms universitet och Uppsala universitet. De erbjuder möjligheter för alla intresserade forskare att nyttja deras laboratorier. Den utrustning Mattias Jakobsson och hans forskare använder finns nu också allmänt tillgänglig vid SciLifeLabs nystartade ”ancient DNA facility”.

www.scilifelab.se


SciLifeLab appoints Alexey Amunts as head of new research program

Alexey Amunts, Head of the newly established Biology of Molecular Interactions Program. Photo: Neil Grant
Alexey Amunts, Head of the newly established Biology of Molecular Interactions Program. Photo: Neil Grant

Science for Life Laboratory (SciLifeLab) is a collaboration hub for the top research institutions in Sweden, providing the country’s largest life sciences infrastructure. It is organized in Research Programs, and Alexey Amunts is the Head of the program for Biology of Molecular Interactions, comprising 23 groups

SciLifeLab promotes a collaborative research that would be leveraged from its infrastructure, while contributing to its further development. To support both the research and technology development, it is organized in Research Programs, each one with own emphasized strengths and a complementary strategic goal. Before taking on the research program Biology of Molecular Interactions, Alexey Amunts has been a group leader at SciLifeLab and Stockholm University Department of Biochemistry and Biophysics for almost three years.

From Cambridge to Stockholm
Previously Amunts did a postdoc with the Nobel Laureate Venki Ramakrishnan at the MRC Laboratory of Molecular Biology, where the new cryo-EM methodology was pioneered. When the opportunity to establish cryo-EM at SciLifeLab arose in 2015, there was little hesitation in his decision.
“The offer from Stockholm was one of a kind: first, it came from Gunnar von Heijne, an eminent scientist, whose scientific path and leadership I admire; second, it implied setting up a new technology on the national level; finally, while related to a forming institute, it combined an academic and organizational freedom with a long-term commitment”.

Flying start for cryo-EM in Sweden
Since the establishment of the Swedish National Cryo-EM facility, it has attracted more than 30 new labs, whose members have been trained and now can apply the technique to their research questions. The meteoric progress prompted the Wallenberg foundation to grant a further endowment of 70 MSEK for acquisition of additional microscope, recruitment of personnel and acceleration of detecting cameras.
“Göran Sandberg, the Executive of the Wallenberg Foundation, asked for a 15 minutes presentation to the board about the cryo-EM activities and our research results. I had so much data that I couldn’t complete the presentation within the designated timeframe. But rather than cutting the talk, he acted to double the funding. This illustrates what an outstanding atmosphere we have the privilege to be part of. Such an environment attracts the best people, which is especially pronounced on the level of postdoc and PhD. This is also the most important, because they are the ones driving towards innovations”.

Stimulating environment in the lab
Amunts’ own research deals with the fundamental question of how proteins are synthesized, folded and assembled into functional multicomponent membrane complexes that drive the cellular energy production.
“We aim to dissect the molecular mechanisms and dynamics underlying synthesis of bioenergetic complexes that fuel life. These processes are orchestrated by specialized ribosomes that have diverged from the accepted canonical systems. In addition to unknown detailed structures of those ribosomes, numerous unique yet-to-be-discovered factors coordinate protein synthesis with external regulatory circles. The high complexity of the subject requires people in the lab to embark on different disciplines, be creative and proactive.
To be productive in a new research area, a stimulating environment that would support the efforts of researchers is essential. I believe that to make discoveries, bright individuals should be given freedom of action, and protection from time and funding constraints so that they can focus on solving difficult problems. The SSF Future Leaders grant scheme allows doing exactly that. It has helped us build a scientific culture in the lab that encourages asking big questions and taking risks, while offering researchers access to the most advanced technologies, expertise, ample funding and supporting collaborations. And this is what makes the environment stimulating.”

Biology of Molecular Interactions Program
When Alexey Amunts reflects on the plans for the SciLifeLab research program for Biology of Molecular Interactions he also highlights the collaborative nature and the importance of creating the right environment to enhance individual groups’ productivity.
“The range of the aspiring initiatives of 23 research groups encompassed in the program spans from photosynthesis through methods development for time-resolved molecular visualization to anti-cancer therapeutics. But the common ground is that all aim to understand central biological dynamic processes at the molecular level. Therefore our program also complements research groups with the molecular biology orientated facilities including cryo-EM, protein production, proteomics and drug discovery that set up to provide the needed research infrastructure. To further develop technological innovations and support translational opportunities, the program bridges partnerships with the MAX IV Laboratory and leading pharma companies AstraZeneca and Sobi. Taken together this provides a promising environment for conducting fundamentally important research and training opportunities for future leading researchers”.

SciLifeLab – Molecular Interactions
SciLifeLab is a joint enterprise of the four universities, that aims to provide frontline technologies for the Swedish academic community and develop cutting- edge research programs. Situated on the expanding Stockholm biomedical campus that includes the University Hospital BioClinicum research centre and pharma companies, SciLifeLab offers the opportunity to work in an internationally competitive and synergistic environment. In addition to facilitating collaborations with clinically oriented groups, SciLifeLab also provides its scientists with flexible laboratory space, the latest technological tools and generous funding for ambitious research projects.

www.scilifelab.se

Amunts joined SciLifeLab in 2016 and obtained the Future Leaders grant of the Swedish Foundation for Strategic Research in 2017. He is also the recipient of the 2018 Cancer Society Junior Investigator Award that includes a six-year research support.


Cell- och strukturvariationer i tumörer

Nicola Crosetto, verksam vid Science for Life Laboratory.
Nicola Crosetto, verksam vid Science for Life Laboratory.
Tumörer utgörs av ett komplext ekosystem av miljontals celler med olika egenskaper. I ett forskningsprojekt vid KI utvecklar Nicola Crosettos forskarlag metoder för att mäta cellvariationer i cancerprover, för att förbättra skräddarsydda cancerbehandlingar.

Under de senaste årtiondena har framstående cancercenter världen om börjat utveckla individanpassade cancerbehandlingar. Trots stora satsningar är långt ifrån alla riktade behandlingar framgångsrika, sannolikt eftersom varje individuell cancer består av miljontals celler med olika förutsättningar.
– Variationen mellan dessa celler (intra-tumörheterogenitet, eller ITH) avgör hur och om tumören svarar på behandling samt om den metastaserar. Därför är det viktigt att utveckla metoder som kan mäta och visualisera ITH och sedan omvandla informationen till nytta för behandlande läkare, berättar Nicola Crosetto, verksam vid Science for Life Laboratory och ledare för ett forskningsprojekt vid Karolinska institutet, vars mål är att utveckla avancerade labtekniker och beräkningsmetoder för att mäta olika parametrar i cancerprover.

Kvantitativ bildanalys
I år fick Nicola Crosetto ett anslag på 33 miljoner från Stiftelsen för strategisk forskning för att driva forskningen vidare tillsammans med Thomas Helleday vid KI/SciLifeLab och Joakim Lundeberg vid KTH. Projektet tog avstamp i en banbrytande metod som möjliggör att visualisera och kartlägga RNA-molekyler under mikroskop, och de senaste 2,5 åren har Crosettos forskarlag byggt upp en förfinad verktygslåda för detta.
– Genom att dela upp tumörer i hundratals tunna sektioner kan vi göra en kvantitativ bildanalys av cellpopulationerna och därtill följa enskilda celler. Utifrån denna information kan vi utforma en slags atlas över ekosystemen i tumörer, vilken sedan kan användas för att digitalt skapa en oerhört detaljrik översikt av cellers beteende och tumörers uppbyggnad.

Skillnader och likheter
Analyserna kommer att resultera i enorma datamängder och Crosettos forskarlag arbetar för att utnyttja existerande metoder inom big data för att kunna presentera den omfattande informationen på ett sätt som kan komma till klinisk tillämpning.
– Vi kommer att kombinera data från tiotusentals tumörprover i ett patientbibliotek och därigenom kunna identifiera skillnader och likheter såväl inom som mellan olika cancertyper. Resultatet kommer att bli bättre instrument, utvecklade diagnosverktyg, nya behandlingsmetoder och en avsevärt mer skräddarsydd cancervård, avslutar han.

SciLifeLab
SciLifeLab är ett nationellt center för molekylära biovetenskaper med fokus på forskning inom hälsa och miljö. Centret kombinerar ledande teknisk expertis med avancerat kunnande inom translationell medicin och molekylära biovetenskaper. SciLifeLab är en nationell resurs som drivs av Karolinska Institutet, KTH, Stockholms universitet och Uppsala universitet.

Science for Life Laboratory
Tomtebodavägen 23A
171 65 Solna
E-post: nicola.crosetto@scilifelab.se
www.scilifelab.se
www.bienkocrosettolabs.org

www.scilifelab.se

www.ki.se