Forskning som tar genterapin in i cellkärnan

I ett samarbete mellan Göteborgs universitet och AstraZeneca försöker forskare lösa en av molekylärbiologins stora gåtor: hur små RNA kan aktivera och stänga av gener inne i cellkärnan. Om de lyckas kan forskningsprojektet bana väg för nya behandlingar av sjukdomar där genuttrycket har rubbats.

Forskning om små interfererande RNA och deras roll i genreglering har traditionellt fokuserat på processer i cellens cytoplasma, området utanför cellkärnan. Men Aishe Sarshad, universitetslektor i molekylärbiologi, och hennes forskargrupp riktar nu blicken inåt.
– I cellkärnan är RNA fortfarande omoget och betydligt mer komplext. Det innebär att vi kan påverka genuttrycket i ett tidigare skede, förklarar Aishe Sarshad.
Att genreglering även sker i cellkärnan skapar nya möjligheter. Här finns fler strukturer än i cytoplasman att rikta in sig på, vilket ger fler potentiella angreppspunkter för behandlingar. Projektet, som finansieras av Stiftelsen för strategisk forskning, undersöker hur det så kallade Argonaute-proteinet, som interagerar med små RNA-molekyler, fungerar i denna miljö.
– En central fråga är varför det ibland stänger av gener och ibland aktiverar dem.
För att kunna svara på det följer forskarna proteinet i detalj. De studerar hur det rör sig mellan olika delar av cellen och hur det interagerar med olika typer av RNA. Genom att kartlägga dessa processer hoppas de kunna bygga en mer komplett bild av genregleringens grundläggande mekanismer.

Ett fält i sin linda
Att små RNA kan stänga av gener är känt sedan tidigare. Men att detta också tycks ske i cellkärnan utmanar etablerade modeller. Dessutom tyder ny forskning på att de även kan slå på gener.
– Just nu tror inte alla på att det går att göra genavstängning i kärnan. Därför följer vi proteinet systematiskt för att visa vad som faktiskt händer, säger Aishe Sarshad.
En av forskarna som driver arbetet framåt är doktoranden Michelle Fong. Hon fokuserar på de aktiverande RNA-molekylerna och deras mekanismer.
– Vi har fått lovande resultat, men det är ett väldigt nytt fält. Det finns inte så mycket data att luta sig mot.
Osäkerheten är både en utmaning och en drivkraft.
– Vi gör ett pionjärarbete och kan bli först med att hitta mekanismerna. Det kräver mycket arbete men är också väldigt spännande.
I teorin kan tekniken komma att användas för att behandla en rad sjukdomar där genuttrycket är rubbat, som exempelvis cancer.
– Om man kan slå på en tumörhämmande gen som p53 som ofta är förlorad med små RNA, skulle det kunna bli en effektiv behandling. Små RNA-molekyler är dessutom relativt enkla och kostnadseffektiva att producera, vilket gör dem attraktiva även ur ett ekonomiskt perspektiv, säger Aishe Sarshad.

Viktigt samarbete
Samarbetet med AstraZeneca och Annabelle Biscans grupp är en central del av projektet. Forskargruppen bidrar med grundläggande biologisk kunskap, medan industrin står för erfarenhet av läkemedelsutveckling och syntes av RNA-molekyler.
– Målet är att de ska kunna använda våra resultat i sina plattformar. Det handlar om att ta fundamental forskning och göra den praktiskt användbar. Genom gemensamma analyser och återkommande möten kan vi testa våra hypoteser i mer tillämpade system. Det hade tagit betydligt längre tid om vi enbart hade arbetat inom akademin. Kombinationen av olika kompetenser är en av projektets största styrkor, säger Aishe Sarshad.

Framtid
Projektet är ännu i ett tidigt skede, men samarbetet med AstraZeneca har pågått i flera år.
– Vi har jobbat med liknande frågor tillsammans tidigare, men har nu kunnat bredda projektet till att även omfatta genaktivering. Arbetet närmar sig nu ett första manuskript, där fokus ligger på genavstängning, säger Michelle Fong.
Om tio år hoppas de båda forskarna att resultaten har lett fram till nya behandlingsstrategier, där gener både kan aktiveras och stängas av med hög precision – även i cellkärnan.
– Jag är mer eller mindre besatt av Argonaute-proteinet och vill förstå exakt vad det gör, säger Aishe Sarshad.
Den nyfikenheten präglar hela forskargruppen.
– När vi tror att vi har löst en fråga dyker det alltid upp en ny. Det är det som gör forskningen så spännande, avslutar Michelle Fong.