Etikettarkiv: Karolinska institutet

Små peptiders funktion kartläggs

Simon Elsässer, biokemist vid Karolinska Institutet och SciLifeLab. Foto: Gonzalo Irigoyen
Simon Elsässer, biokemist vid Karolinska Institutet och SciLifeLab. Foto: Gonzalo Irigoyen

Mycket små proteiner i våra celler, så kallade mikroproteiner eller peptider, spelar en viktig roll för cellens normala funktion och i uppkomsten av sjukdomar. Men ännu är dessa inte särskilt väl kartlagda. Simon Elsässer bedriver banbrytande forskning om dessa små proteiners betydelse.

Biokemisten Simon Elsässer genomförde sin grundutbildning i Tyskland och kom till Karolinska Institutet och SciLifeLab 2015 efter doktorandstudier i USA och postdoc-arbete i Storbritannien. Han har alltid intresserat sig för proteinstruktur och funktion och började arbeta med mycket små kedjor av aminosyror vid Karolinska Institutet.
– De stora proteinerna är mycket mer beforskade, men de här små kodsekvenserna, som innehåller mellan ett dussin och ett 70-tal aminosyror, är fortfarande ganska okänd terräng. Därför är det viktigt att kartlägga deras roll för normal cellfunktion och uppkomst av sjukdomar som cancer, berättar Simon.

Nya metoder
Forskningen har två fokusområden: att utveckla ny teknologi och metoder som möjliggör studiet av små peptider samt att upptäcka och kartlägga deras funktioner. Det är ett arbete med utmaningar, eftersom de små peptiderna tenderar att förändras snabbt i evolutionen och endast kan uttryckas i vissa celltyper eller under vissa förhållanden.
– Nya teknologier är viktiga för att kunna visualisera peptiderna inne i den levande cellen och avgöra deras olika interaktioner och funktioner, förklarar han.
Forskargruppen använder sig bland annat av gensaxen CRISPR/Cas9 och cancercellinjer för att identifiera nya funktionella peptider som modulerar tumörtillväxt, läkemedelsresistens, med mera.
– Genom ökad kunskap om de små peptiderna och deras användbarhet som biomarkörer kan man enklare klassificera tumörer och utveckla nya behandlingsstrategier, exempelvis skräddarsydd immunoterapi. Det vi gör är grundforskning; nästa steg är att studera peptidernas funktion i primärtumörer i en mer klinisk miljö, säger Simon.

Bygger plattform
Forskningen finansieras av Stiftelsen för strategisk forskning inom ramen för programmet Framtidens forskningsledare.
– Det är en fantastisk möjlighet att skapa ett brett tvärdisciplinärt nätverk, och ledarskapsutbildningen är en chans att utvecklas på både ett professionellt och personligt plan. Inte minst kan jag nu bygga en stark plattform för min framtida forskning.

Klicka här för att läsa mer om mig och min forskning

KI / SciLifeLab – Små peptider

Det finns stora mängder peptider i mänskliga celler, men deras funktion är lite av ett mysterium. Analyser av genom och masspektrometriska studier visar att många av dem är involverade i humanbiologi och kan relateras till sjukdomar. Syftet med projektet är att på ett systematiskt sätt kartlägga de korta peptider som kodas av sORFs och bestämma deras subcellulära lokalisering och molekylära funktion. Simon Elsässers arbete syftar till att förstå funktionen hos mångfalden av peptider hos människan, samt identifiera potentiella biomarkörer och peptider som modulerar tumörcellers svar på behandling. Forskningen finansieras bland annat av Stiftelsen för strategisk forskning, Ragnar Söderbergs stiftelse och Karolinska Institutet.

scilifelab.se/researchers/simon-elsasser/

Immunceller är nyckeln till framtidens medicin

Niklas Björkström, läkare och klinisk mikrobiolog vid KI. Foto: Gonzalo Irigoyen
Niklas Björkström, läkare och klinisk mikrobiolog vid KI. Foto: Gonzalo Irigoyen

Vilken exakt roll har immunceller i olika sjukdomsförlopp? Genom att studera stora mängder vävnadsprover, cell för cell, lägger Niklas Björkström och hans forskarteam pussel för att bättre förstå hur immunceller arbetar. Förhoppningen är att få mer exakta diagnoser, prognoser och att bidra till framtidens skräddarsydda behandlingar.

– Näst efter hjärnan är immunförsvaret det mest komplexa systemet i kroppen. Immunceller är permanent närvarande i alla våra organ och denna mikromiljö har en koppling till så gott som alla sjukdomar. Större kunskap om hur immunförsvaret fungerar är nyckeln till att förstå varför sjukdomar uppstår och hur vi bäst kan behandla dem, för varje enskild patient, säger Niklas Björkström, läkare och klinisk mikrobiolog.

Arbetar i gränsland
Han är verksam vid Karolinska universitetssjukhuset Huddinge och leder ett team på 20 forskare, som arbetar i gränslandet mellan laboratoriet och den kliniska sjukvården. Tack vare universitetssjukhusets goda forskningsinfrastruktur och stora patientflöde har teamet tillgång till omfattande mängder vävnadsprover, som de studerar på detaljnivå. Sjukdomar i fokus är bland annat cancer, leversjukdomar, graviditetskomplikationer, virusinfektioner och autoimmuna tillstånd.
– Vi tittar på varje cell i hög upplösning. Vilken typ av immuncell är det? Gör den vad den ska? Hur arbetar friska respektive sjuka immunceller? Hur går det till när immunceller ”kapas” av exempelvis tumörceller? De är frågor som vi söker svar på, berättar Niklas.

Individanpassad behandling
Den här kunskapen är kritisk för att skapa framtidens precisionsmedicin, där såväl diagnostik som behandling är individanpassad. Nya behandlingsformer, som monoklonala antikroppar, utnyttjar patientens eget immunförsvar genom att aktivera det för att bekämpa sjukdom. Det finns ett stort intresse för gruppens forskning från bland annat patientföreningar och läkemedelsindustrin.
– Utmaningen idag är att omsätta den solida prekliniska kunskapen i sjukvården. Det är en lång och dyr process att göra kliniska prövningar och vi behöver skapa kostnadseffektiva system för bred implementering, säger Niklas och framhåller det nationella programmet Genomic Medicine Sweden, Wallenbergsstiftelsens satsning WASP, VINNOVA:s kompetensmiljöer och Precisionsmedicinskt centrum på KI som lovvärda initiativ. Han skulle gärna se fler riktade satsningar av det slaget.
– Att specifikt titta på immunceller innebär på sikt ett paradigmskifte i hur vi förebygger, diagnostiserar och behandlar sjukdomar. Det behövs både mer forskning och strategier för att den ska nå ut och göra nytta för patienter.

Klicka här för att läsa mer om min forskning

Karolinska Institutet – Immunceller

Niklas Björkström leder en forskargrupp inom Institutionen för medicin i Huddinge som bedriver translationella immunologiska studier på naturliga mördarceller (NK-celler) och andra lymfocyter. Fokus är att förstå biologin och funktionen hos dessa celler.
Gruppen använder den senaste teknologin inom flödescytometri och bildanalys för att studera cellernas fenotyp och funktion, samt hur de påverkas av tumörmikromiljöer.

För mer information kontakta:
Niklas Björkström
niklas.bjorkstrom@ki.se

www.ki.se

ChAMP-projektet för biomarkörer som underlättar astmadiagnos

Sven-Erik Dahlén, professor i astmaforskning (Foto: Mattias Ahlm), Anna James, forskare, Anna-Carin Olin, överläkare (Foto: Magnus Länje för Hjärt-Lungfonden), Craig Wheelock, docent i bioanalys (Foto: Ole Hedin via Hjärt-Lungfonden) och Valentyna Yasinska (mitten), bitr. överläkare och doktorand, omgiven av studiens eldsjälar Ann-Sofie Lantz (tv) och Eva Wallén Nielsen (th) (Foto: Johan Marklund).
Sven-Erik Dahlén, professor i astmaforskning (Foto: Mattias Ahlm), Anna James, forskare, Anna-Carin Olin, överläkare (Foto: Magnus Länje för Hjärt-Lungfonden), Craig Wheelock, docent i bioanalys (Foto: Ole Hedin via Hjärt-Lungfonden) och Valentyna Yasinska (mitten), bitr. överläkare och doktorand, omgiven av studiens eldsjälar Ann-Sofie Lantz (tv) och Eva Wallén Nielsen (th) (Foto: Johan Marklund).

Forskare från olika vetenskapliga discipliner har gjort gemensam sak och lyckats identifiera biomarkörer som kan leda till en mer precis diagnos och behandling av astma. Redan om ett par år kan fynden appliceras i klinik och komma till nytta för astmapatienter världen över.

Astma är en av de största folksjukdomarna, omkring tio procent av världens befolkning är drabbad. Sjukdomen är också svår att diagnostisera; fram till dags dato har det inte funnits några tester som entydigt diagnostiserar astma. Mot den bakgrunden samlade Sven-Erik Dahlén, professor i astmaforskning vid Karolinska Institutet, för sex år sedan ihop ett forskarlag av erfarna astmaforskare och sökte pengar hos SSF.
– Siktet har varit inställt på att utveckla minimalt invasiva biomarkörer som enkelt kan användas inom sjukvården och för egenvård. Under de gångna åren har vi utvärderat olika kandidatmarkörer som kan mätas i utandningsluft, saliv, urin och blod.
Forskarna i projektet har format arbetsgrupper som arbetat med olika bitar av utmaningen.
– Under de första tre åren utvecklades en del analysplattformar med hjälp av tidigare insamlat patientmaterial. Redan då genererade projektet en del intressanta svar, berättar Sven-Erik Dahlén.

Real life
I nästa steg startades BIOCROSS-studien, en real life-studie som omfattar patienter som på grundval av kliniska indikationer behandlas med nya biologiska läkemedel.
– Vi har undersökt olika patientgrupper med lungsjukdomar i syfte att hitta biomarkörer som kan skilja de olika grupperna åt, berättar Valentyna Yasinska, bitr. överläkare och doktorand vid Karolinska Institutet.
Fokus har varit patienter med svår astma, och fyra år efter att den första patienten inkluderades visar studien mycket lovande resultat.
– Vi har sett en koppling mellan en inflammation som drabbar svårt sjuka astmapatienter och vissa biomarkörer i urin.
Craig Wheelock, docent i bioanalys vid Karolinska Institutet, och hans forskargrupp har sedan länge använt masspektrometri för att analysera signal­molekyler vid lungsjukdomar.
– Det användbara med våra fynd är att vi med tiden, kanske med något så enkelt som ett urinprov, kan identifiera vilken patient med svår astma som skulle passa bra för en viss biologisk läkemedelsbehandling. På sikt är målet att kunna identifiera markörer för alla olika typer av astma.

Söker i plasma
Även forskaren Anna James i Sven-Erik Dahléns grupp har varit en viktig del av projektet.
– Vi har ansvarat för proteinmätningar i lättillgängliga kroppsvätskor och haft fokus på plasma för att se om vi kan hitta olika mönster av proteiner i blodet som skiljer mellan olika typer av astma. Mätningarna har skett i samarbete med Peter Nilsson och Human Protein Atlas på SciLifeLab.
Forskargruppen har under våren skickat in en artikel som bygger på en studie med nästan 700 prover från patienter med lindrig och svår astma.
– Studien visar många nya biomarkörspår som vi nu ska följa upp. Om vi får säkra paneler av mätningar i plasma kan våra fynd på ett par års sikt appliceras i klinik och komma till nytta för astmapatienter världen över, säger Anna James.

Utandningsluft
Ytterligare ett forskningsspår är sökandet efter biomarkörer i utandningsluft.
– Vi har utvecklat PExA-metoden (Particles in exhaled air) för att samla in biologiskt material från små luftvägar, vilket tidigare endast varit möjligt med invasiva metoder, berättar Anna-Carin Olin, överläkare och adjungerad professor i arbets- och miljömedicin vid Göteborgs universitet.
Metoden gör det möjligt att genom ett enkelt utandningsprov få ett prov från den vätska som täcker de allra minsta luftvägarna.
– Med hjälp av provet kan vi identifiera olika patologiska processer och bättre karakterisera pågående inflammation. Ett möjligt användningsområde skulle kunna bli att identifiera personer som kan svara på specifika typer av biologisk behandling.
För framtiden är förhoppningen att metoden ska bidra till en mer skräddarsydd behandling av astmapatienter och underlätta val av behandling.
– Jag hoppas också att metoden kan medverka till tidig upptäckt av astma så att vi tidigare kan sätta in rätt behandling och i bästa fall hejda hela sjukdomsutvecklingen.

Karolinska Institutet – ChAMP

ChAMP – CfA highlights Asthma Markers of Phenotype – är ett samarbetsprojekt mellan KI, Uppsala universitet, Göteborgs universitet, KTH, SciLifeLab och AstraZeneca där projektet Icke-invasiva vårdvänliga biomarkörer för astma är ett tvärdisciplinärt SSF-projekt under ledning av professor Sven-Erik Dahlén vid KI. Projektet har beviljats anslag med 35000000 kronor under åren 2015–2021 och har under de gångna åren identifierat nya biomarkörer som förbättrar diagnos och behandling av astma, vilket kan bidra till minskade sjukvårdskostnader, lägre sjukskrivning och bättre livskvalitet för patienter med astma.

www.ki.se

Tvärvetenskaplig kraftsamling bakom framgång för FoRmulaEx

Marcus Wilhelmsson, professor vid institutionen för Kemi och kemiteknik, Fredrik Höök, professor och Elin Esbjörner, docent på institutionen för biologi och bioteknik vid Chalmers. Foto: Patrik Bergenstav
Marcus Wilhelmsson, professor vid institutionen för Kemi och kemiteknik, Fredrik Höök, professor och Elin Esbjörner, docent på institutionen för biologi och bioteknik vid Chalmers. Foto: Patrik Bergenstav

FoRmulaEx, det industriella forskningscentret för funktionell leverans av RNA, har börjat generera banbrytande resultat. Bakom framgångarna ligger ett nära och mycket fruktbart samarbete mellan forskare från olika vetenskapliga discipliner, universitet och företag.

Ett av samarbetsprojekten inom FoRmulaEx är inriktat på att utveckla en metod som underlättar för läkemedelsbolag att ta fram RNA-baserade läkemedel och vacciner. Här har det hänt en hel del under det gångna året.
– Vi i labbet vågade tro på metoden redan för ett år sedan men nu har vi verifierat resultaten och fått dem publicerade, berättar Marcus Wilhelmsson, professor vid institutionen för Kemi och kemiteknik vid Chalmers.
Metoden är nu föremål för en patentansökan som redan fått en positiv utvärdering i Storbritannien, en indikation som tyder på att ett patent är inom räckhåll. Föremålet för ansökan är att forskargruppen utvecklat en metod som på ett enkelt och rättvisande sätt åskådliggör processen kring upptag av vaccin- eller läkemedels-RNA i cellen. Med hjälp av ett fluorescensmikroskop är det möjligt att med blotta ögat följa vad som sker i cellen när RNA-formuleringen gör entré.
Chalmers Ventures tillsammans med forskarna bakom upptäckten arbetar nu med att utveckla ett bolag kring metoden, en process som löper parallellt med den akademiska forskningen som fortsätter med oförminskad kraft.

Ny screeningmetod för mRNA
Metoden har tagits fram i samarbete med professor Elin Esbjörners grupp som helt nyligen också har publicerat en ny metod för screening av nya mRNA-formuleringar. Det fina med den nya metoden, som är framtagen i samarbete med AstraZeneca, är att forskarna, förutom att titta på upptag och produktion av ett protein i en cell, även kan följa processen ”endosomal escape”.
– Under endosomal escape tar sig RNA ut ur membranklädda blåsor, endosomer, och in i cytoplasman där de har sin terapeutiska effekt. ”Endosomal escape” är en av de största begränsningarna för RNA-baserade läkemedel. Med hjälp av vår metod kan man se hur effektiv den processen är, berättar Elin Esbjörner.
I praktiken innebär den nya metoden att forskare som screenar olika typer av lipidformuleringar, förutom att hitta de mest effektiva, även kan förklara varför de fungerar.
– Är de effektiva för att de är bra på upptag eller för att de är bra på både upptag och endosomal escape? Det är här som vår metod fyller en viktig funktion. Riktigt bra mRNA-läkemedel vill man kunna ge i så låg dos som möjligt, och då är det viktigt att få till väldigt effektiv endosomal escape, förklarar Elin Esbjörner.
Den övergripande målsättningen är att metoden ska bidra till utveckling av mer träffsäkra och effektiva mRNA-läkemedel.
– Något som på sikt även kommer att kunna göra dessa läkemedel billigare. Många av de fantastiska biologiska läkemedlen som utvecklats under de senaste decennierna kommer inte alla till gagn eftersom de är så dyra och det blir policybeslut på vilka som kan få, och inte få, behandlas med dem. I takt med att vi lär oss allt mer om processerna, har vi med våra olika gruppers kompetenser en unik chans att skapa ännu bättre lösningar.

Konkret instrument
Även Björn Agnarsson, forskningsingenjör på avdelningen för nano- och biofysik, har under det gångna året kommit långt med att förfina ett instrument för mätning av nanopartiklar. Insikten om att även andra forskare skulle ha nytta av ett liknande instrument i sitt labb blev starten på ett konkret utvecklingsarbete av själva hårdvaran.
– För oss har det inneburit mycket tester och kanske mer ingenjörsarbete än renodlad forskning. Siktet har varit inställt på att ta fram en användarvänlig produkt, nu återstår bara ett fåtal justeringar innan vi är helt nöjda.
För Mattias Sjöberg, doktorand, har arbetet i forskningsgruppen gett god inblick i både teori och praktik.
– Parallellt med produkt- och teknikutvecklingen arbetar jag med mitt eget forskningsprojekt där jag använder teknologin vi tar fram för att producera data och studera biologiska nanopartiklar. Det är både kul och givande att få ta del av arbetet i två världar.
Fredrik Höök, professor i biologisk fysik vid institutionen för fysik på Chalmers och projektledare för FoRmulaEx, konstaterar att alla forskningsspår börjar knytas ihop till ett projekt där alla bidrar med sin del.
– En bred och öppen akademisk och industriell samverkan är en förutsättning för att lyckas med utmaningen. Genom denna kraftsamling, där vi samlat spetskompetens från både industri och akademi, kan vi göra stor nytta för samhället. Den resan har bara börjat.

Björn Agnarsson, forskningsingenjör och Mattias Sjöberg, doktorand på avdelningen för nano- och biofysik. Foto: Lisa Jabar  / AnnalisaFoto
Björn Agnarsson, forskningsingenjör och Mattias Sjöberg, doktorand på avdelningen för nano- och biofysik. Foto: Lisa Jabar / AnnalisaFoto
Chalmers – FoRmulaEx

FoRmulaEx stöds av SFF och handlar om att paketera biologiska läkemedel i nanokapslar för att nå kroppens celler och bota svåra sjukdomar. Förutom Chalmers ingår Karolinska Institutet, Göteborgs universitet, Astra Zeneca, Camurus, Vironova och Nanolyze i konsortiet.

FoRmulaEx, prof. Fredrik Höök
Institutionen för fysik
Chalmers tekniska högskola
E-post: fredrik.hook@chalmers.se

Pionjärer för nanomaterial inom biomedicin

Padryk Merkl, doktorand och Georgios Sotiriou, forskningsledare på Institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi på Karolinska Institutet. Foto: Johan Marklund
Padryk Merkl, doktorand och Georgios Sotiriou, forskningsledare på Institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi på Karolinska Institutet. Foto: Johan Marklund

Svårbehandlade infektioner vid implantat är vanliga och utgör en stor risk för patienter. På Karolinska Institutet utförs spjutspetsforskning i gränslandet mellan biomedicin och materialvetenskap, där nanomaterial kan få en tillämpning inom detta och andra angelägna medicinska områden.

Nanomaterial har stor potential inom medicin eftersom deras extremt små dimensioner gör det möjligt för dem att interagera med såväl riktigt små enheter som proteiner, DNA eller virus, men även med större enheter som celler. Sedan 2016 leder Georgios Sotiriou en forskargrupp på Institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi (MTC) på Karolinska Institutet, med fokus på nanopartiklars användningsområden inom hälsovården.
Projektet finansieras av Stiftelsen för strategisk forskning och har tre huvudsakliga fokusområden: att utveckla nanopartiklar för snabb och exakt diagnostik, nanopartiklar som målsökande transportörer av läkemedel, samt slutligen att utveckla dem för nästa generations ytmaterial för implantat.

Nära infrarött ljus
I detta sistnämnda område har forskargruppen nyligen publicerat lovande resultat.
– En stor risk vid alla former av implantat är infektion. Bakterier bildar ofta en slemmig hinna som kallas biofilm, som är mycket resistent mot antibiotika och annan behandling. Detta leder ofta till att implantatet måste avlägsnas. Nu har vi sett att nära infraröd elektromagnetisk strålning (NIR) i kombination med en särskild ytbehandling av implantatet med nanosilver kan vara ett sätt att eliminera biofilmen. Laserljuset hettar upp implantatet så att bakterierna dör, berättar doktoranden Padryk Merkl, som har examen i kemisk fysik från universitetet i Edinburg.
Ytbehandlingen med nanosilver är nödvändig för att NIR ska absorberas i implantatet och inte bara gå rakt igenom vävnaden. Nanosilvret täcks i sin tur av silikon, så att det inte ska läcka ut i kroppen. Tekniken kan lätt skalas upp kraftigt för användning i kliniska studier och, så småningom, kommersiell tillverkning av implantat.

Kontrollera pH-värde
Forskarteamet har även utvecklat en teknik för att mäta pH-värdet i biofilmen kring ett implantat, något som tidigare visat sig vara svårt. pH-värdet är en viktig markör, eftersom bakterier producerar en sur mikromiljö. Denna kunskap kan användas för att designa material som riktar sig mot biofilmen. Genom en bättre förståelse för surhetsgrad kan man skapa ett ytmaterial som frigör läkemedel när biofilmen bildas. Implantat täcks ofta med kalciumfosfat vid tillverkningen. Forskarna har därför skapat en specialdesignad nanopartikel av kalciumfosfat där man kan bedöma pH-värdet genom att belysa partikeln med ultraviolett ljus. Eftersom nanopartikeln är fosforescerande kan pH-värdet mätas utefter hur starkt det utsända ljuset är. Återigen är detta en metod som lätt kan skalas upp.
Tanken är att dessa teknologier i framtiden kan utnyttjas vid design av implantat, så att implantaten redan från början har egenskaper som motverkar infektion. Därmed elimineras eller reduceras behovet av antibiotika och plågsamma och riskfyllda kirurgiska interventioner.

Perfekt miljö på KI
– Vi är väldigt nöjda med resultaten hittills. KI är en perfekt miljö för den här typen av tvärdisciplinär forskning. Här har vi tillgång till ledande experter inom biomedicin, som alla bidrar med sina perspektiv. Den sortens samverkan ger stora synergieffekter. Vi har också tillgång till fantastisk infrastruktur och säkerhetsanpassad labbmiljö där vi kan testa kliniskt relevanta bakterier. Den här typen av forskning går inte att bedriva på ett materiallabb, säger Georgios Sotiriou, som är civilingenjör i tillämpad fysik i botten och har en stark tvärdiciplinär drivkraft för att kombinera avancerad materialvetenskap med biomedicin.
Georgios forskning ligger i frontlinjen för att utveckla nanopartiklar för biomedicinska tillämpningar och han har fått stora forskningsanslag från olika finansiärer, förutom SSF bland annat Europeiska forskningsrådet, ERC. Han vill gärna lyfta fram SSF:s program Framtidens forskningsledare, där han tillsammans med andra framstående unga forskare får betydande bidrag och ledarskapsutbildning i form av seminarier, workshops och studieresor.
– Det är ett utmärkt program, där jag får möjlighet att skapa värdefulla nätverk och en stark plattform för min framtida forskargärning.

Nanopartiklar av plasmoniskt silver har olika färg beroende på deras morfologi. Foto: Johan Marklund
Nanopartiklar av plasmoniskt silver har olika färg beroende på deras morfologi. Foto: Johan Marklund
Karolinska Institutet – nanopartiklar inom sjukvården

Georgios Sotiriou arbetar i gränslandet mellan materialvetenskap och biomedicin och leder en forskargrupp på Karolinska Institutet. Hans forskning om nanopartiklars användning inom sjukvården har tre fokusområden: för diagnostik, för att skapa nya ytmaterial hos implantat för att minska infektioner samt som transportörer av läkemedel.

Kontakt:
E-post: georgios.sotiriou@ki.se
sotirioulab.org

Kartlägger cellers metabolism med matematikens hjälp

Nina Grankvist, Roland Nilsson och Irena Roci, forskare vid KI. Foto: Johan Marklund
Nina Grankvist, Roland Nilsson och Irena Roci, forskare vid KI. Foto: Johan Marklund

I det här SFF-finansierade projektet tar forskarna systembiologin till hjälp för att utveckla en mät­metod för metabolismen i mänskliga celler. Med matematiska modeller skapas ny förståelse av människo­kroppen på systemnivå som bidrar till bot av världens stora folksjukdomar.

Att studera cellers ämnesomsättning är viktigt för att förstå hur förändringar i metabolism uppstår i sjukdomstillstånd som diabetes, fetma och cancer. Men det saknas ännu pålitliga metoder för att observera enzymernas sofistikerade arbete i levande celler från människor. För att korrekt kunna hantera komplexiteten krävs matematiska modeller.
I projektet Robust metodik för studier av mänsklig metabolism är siktet inställt på att med hjälp av systembiologi kartlägga mänskliga cellers metabolism där matematiska modeller kombineras med datorsimuleringar och experiment.
– Vi försöker ta fram en metodik som kan ta hänsyn till att mänskliga celler inte uppfyller de ideala villkor som finns i enklare system, för att kunna dra säkra slutsatser, förklarar Gunnar Cedersund, forskare och universitetslektor, Linköpings universitet.

Gunnar Cedersund, forskare och universitetslektor vid LiU. Foto: Anette Persson
Gunnar Cedersund, forskare och universitetslektor vid LiU. Foto: Anette Persson

Tvärvetenskap
Roland Nilsson, forskare vid Karolinska Institutet, leder projektet som präglas av tvärvetenskap på alla nivåer.
I ett första pilotprojekt har forskargrupperna tagit sig an leverceller.
– Det är en multiprofessionell kedja som börjar hos patienterna, går vidare till kirurgerna för att sedan nå biokemisterna, som tar emot en leverbit och placerar den i en cellkultur. Utifrån det gör min grupp på KI mätningar på cellerna med hjälp av isotopspårning och masspektrometri. Våra resultat går sedan vidare till Gunnars matematiker vid LiU för bearbetning och modellutveckling, förklarar Roland.

Framtid
För framtiden hoppas de båda forskarna att deras arbete ska resultera i en vedertagen metod som används för att titta på vad som händer i cellen när man gör olika typer av patientbehandlingar. Metoden skulle även kunna användas inom läkemedelsindustrin för att testa substanser innan de går till skarpt läge i kliniska studier.
Roland betonar att projektets huvudsakliga inriktning är metodutveckling.
– Fokus i vårt arbete är på hur man gör. Men eftersom vi testar våra metoder på mänsklig vävnad är det väldigt lockande att titta på vad som finns att upptäcka i det metaboliska flödet och fundera på vad det kan användas till, men det ser vi som en bonus.

Karolinska Institutet och linköpings universitet – Metabolism

Nya mättekniker har alltid varit en av de viktigaste drivkrafterna för medicinska framsteg. Genom utveckling av till exempel magnetresonanskameror är det möjligt att se in i kroppen, se var både cancertumörer och farlig fettinlagring har uppstått, och därmed upptäcka och bota dessa sjukdomar mer effektivt. Med nya metoder kommer denna inblick att ta ett ännu steg: in i de mänskliga cell­ernas detaljerade metabolism.

Banbrytande forskning inom neuropsykiatri

Kristiina Tammimies forskargrupp vill skapa en riskmodell för att tidigt fånga upp barn med NPF. Foto: Johan Marklund
Kristiina Tammimies forskargrupp vill skapa en riskmodell för att tidigt fånga upp barn med NPF. Foto: Johan Marklund

Vid Karolinska Institutet studerar Kristiina Tammimies forskargrupp genetiska och andra riskfaktorer för neuropsykiatriska funktionsnedsättningar (NPF). Målet är att hälsovården tidigt ska kunna upptäcka barn med NPF.

Kristiina Tammimies har studerat genetik i Finland, doktorerat inom molekylär genetik på Karolinska Institutet och gjort sin postdoc i Kanada. Det var i Toronto hennes intresse väcktes för hur genetiska riskfaktorer för NPF kan användas mer i kliniskt syfte. Idag leder hon en forskningsgrupp vid Karolinska Institutet med anslag från SSF.
NPF är en samlingsbenämning för vanliga neuropsykiatriska diagnoser som ställs under barndomen. De vanligaste diagnoserna är autismspektrumtillstånd och ADHD, som kan medföra omfattande problem att hantera vardagen.

Tidig diagnos ger bättre utfall
– Vår forskning syftar till att förstå genetiska faktorer som bidrar till att ett barn utvecklar neuropsykiatriska diagnoser. Vi tittar också på miljöfaktorer eller medicinska orsaker. Målet är att kombinera olika riskfaktorer och genetiska profiler i en riskmodell för att kunna ge barnen en tidig och mer specifik diagnos. Forskning visar att tidig upptäckt och diagnos samt en skräddarsydd behandling ger bättre utfall, säger Kristiina Tammimies.
Forskare inom NPF samarbetar över landsgränserna för att hjälpa varandra. I USA och Kanada finns stora databaser med genetisk information som Kristiina Tammimies forskargrupp får ta del av.
–Det är ovärderligt att vi kan använda information som redan finns tillsammans med vår egen forskning. Dessutom tillhör vi ett kunskapscenter som heter Center of Neurodevelopmental Disorders at Karolinska Institutet (KIND), där vi samarbetar med andra forskargrupper för att bedriva multidisciplinär forskning tillsammans.

Riskmodell för kliniskt arbete
– Vår modell kommer att byggas med hjälp av avancerade algoritmer och statistiska analyser. Vi använder vår genetiska kunskap och lägger till annan information från forskarvärlden. Tanken är att den riskmodell vi tar fram enkelt ska kunna användas av barnhälso-mottagningar. Vi kommer att ha ett kliniskt samarbete för att försäkra oss om att modellen fungerar i verkligheten.
Kristiina Tammimies forskningsprojekt befinner sig i en tidig fas men förhoppningarna är stora att gruppens arbete ska hjälpa barn med NPF till ett bättre liv.

KI – Neuropsykiatri

Kristiina Tammimies forskargrupp på Karolinska Institutet studerar hur genetiska variationer påverkar symptom, svårighetsgrad och interventionsresultat hos individer med NPF. Dessutom arbetar gruppen för att identifiera molekylära och cellulära vägar som påverkas av genetiska och miljömässiga riskfaktorer för NPF med hjälp av neuronala celler.

Kristiina Tammimies
Tel: 076-2379741
E-post: kristiina.tammimies@ki.se
ki.se/en/kbh/tammimies-lab

Nanopartiklar kan revolutionera sjukvården

Georgios Sotiriou, forskare på Karolinska Institutet med fokus på nanopartiklars användningsområden inom klinisk medicin. Foto: Johan Marklund
Georgios Sotiriou, forskare på Karolinska Institutet med fokus på nanopartiklars användningsområden inom klinisk medicin. Foto: Johan Marklund

Nanomaterial har många spännande tillämpningar inom sjukvården – för diagnostik, minskad infektionsrisk vid implantat och för att skapa nya sätt att ge läkemedelsbehandling. I frontlinjen för den här forskningen ligger Georgios Sotiriou vid Karolinska Institutet, som kombinerar ingenjörsvetenskap med biomedicin.

Georgios Sotiriou är civilingenjör i tillämpad fysik i botten, men upptäckte snart han ville arbeta över disciplingränserna och kombinera sin tekniska materialexpertis med biomedicin. Efter examen i tillämpad fysik från National Technical University i Atén gjorde han sina doktorandstudier vid ETH i Zürich och post-doc vid T.H. Chan School of Public Health på Harvard-universitetet. Sedan 2016 leder han en forskargrupp på Institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi (MTC) på Karolinska Institutet, med fokus på nanopartiklars användningsområden inom klinisk medicin.
– I gränssnittet mellan materialvetenskap och biomedicin kan vår forskning verkligen göra nytta i samhället och komma människor till godo. Det är en utmaning för mig som ingenjör att arbeta med kliniska medicinska tillämpningar, för vi talar delvis olika språk. Men det finns en stor öppenhet inom forskargruppen och vi ser att det finns fantastiska möjligheter för nanomaterial inom sjukvården. KI är dessutom en perfekt plats för den här typen av tvärdisciplinär forskning, säger han.

Tre fokusområden
En fördel med nanomaterial i biomedicinska applikationer är att nanopartiklarna är så små att de har dimensioner som liknar biologiska enheter i kroppen. Det gör att de kan interagera med såväl riktigt små enheter som proteiner, DNA eller virus, men även med större enheter som celler.
Georgios forskning har tre huvudsakliga fokusområden och möjliga kliniska tillämpningar. Den första är som diagnostiskt instrument. Inom detta område utvecklar forskargruppen nanopartiklar med optiska egenskaper som kan reagera på sjukdomsmarkörer genom exempelvis olika färger.
– Detta möjliggör snabb, precis och kostnadseffektiv diagnos för en rad olika sjukdomar, från infektioner till cancer. En stor fördel när det gäller att diagnosticera infektioner är vi kan reducera användandet av bredspektrum-antibiotika eftersom vi får en mycket mer specifik diagnos, förklarar Georgios.
Det andra tillämpningsområdet är att utveckla nästa generations ytmaterial för implantat, för att minska risken för bakterietillväxt. Infektioner är en av de stora riskerna med implantat och drabbar upp till tio procent av patienterna. Smarta plåster som innehåller nanopartiklar med särskilda värmeegenskaper är en annan möjlighet, för att snabbt kunna motverka hudinfektioner.
– Även inom dessa tillämpningar är ett mål att minska antibiotikabehovet och därmed motverka resistens. Vi minskar också lidandet som den här typen av infektioner förorsakar den individuella patienten och de stora kostnaderna som de medför för samhället, säger Georgios.
Det tredje fokusområdet är nanopartiklar som målsökande transportörer av biomedicin, så att läkemedlet direkt kan transporteras till de celler eller organ där det behövs, utan att skada andra delar av kroppen eller attackeras av immunförsvaret på vägen. Eftersom biologiska läkemedel nu kommer på bred front har denna tillämpning stor framtida potential.

Tillverka i stor skala
Georgios och hans teams forskning ligger i den absoluta frontlinjen. Men det räcker inte med framgång i en begränsad laboratoriemiljö. Nanopartiklarna måste även kunna tillverkas i tillräckligt stor kvantitet för att läkemedelsbolagen och sjukvården ska kunna testa dem.
– Genom särskilda processer har vi förmågan att kraftigt skala upp produktionen av lovande nanopartiklar, så att de faktiskt kan komma till användning i kliniska studier och annat. Den aspekten är avgörande för om produkterna har en chans att kommersialiseras och komma till nytta, framhåller Georgios.
Georgios forskning har uppmärksammats med många anslag och stipendier. I år utsågs han tillsammans med 19 andra unga framstående forskare till Framtidens forskningsledare av Stiftelsen för strategisk forskning, SSF. Målet med programmet är att stödja unga forskare att bli framtidens ledare för akademisk och/eller industriell forskning i Sverige. Han har även fått betydande anslag från Europeiska forskningsrådet, ERC.
– Det är hedrande och jag är väldigt tacksam. Dessa anslag förser min forsk-argrupp med de nödvändiga resurserna att utföra denna tvärvetenskapliga forskning. Det handlar även om de många dörrar som öppnas och möjligheterna till nya nätverk och samarbeten.

KI – Nanopartiklar inom sjukvården

Georgios Sotiriou arbetar i gränslandet mellan materialvetenskap och biomedicin och leder en forskargrupp på Karolinska Institutet. Hans forskning om nanopartiklars användning inom sjukvården har tre fokusområden: för diagnostik, för att skapa nya ytmaterial hos implantat för att minska infektioner samt som transportörer av bioläkemedel.

Kontakt:
E-post: georgios.sotiriou@ki.se
https://sotirioulab.org/

Vi är redo för nästa steg

Ulrika Warpman Berglund och Jeffrey Yachnin. Jeffrey leder den kliniska studien och Ulrika leder den preklinska forskningen och hela biomarkörforskningen. Foto: Johan Marklund

Ulrika Warpman Berglund leder ett SSF-finansierat projekt som grundar sig på ett helt nytt sätt att behandla cancer där man istället för att slå mot en specifik onkogen angriper tumörmiljön.
– Vi har identifierat ett antal möjliga biomarkörer och är nu redo för nästa steg.

Ställföreträdande forskningsgruppchef Ulrika Warpman Berglund arbetar tillsammans med professor Thomas Helleday och deras forskargrupp med att få fram en helt ny typ av anticancerbehandling. I stället för att slå mot en specifik genetisk defekt i cancercellen angriper deras substans tumörmiljön, ett angreppssätt som i tidiga cellstudier visade sig vara effektivt och där många olika cancertumörer tycktes svara på behandlingen. Nästa steg blev att se hur det hela fungerade i kliniken, på riktiga patienter. Men eftersom substansen angriper tumörmiljön fanns ingen självklar biomarkör som kunde visa vilka patienter som kan ha nytta av behandlingen. Och det är här som anlaget från SSF kommer in i bilden.
– Tillsammans med Jeffrey Yachnin och Craig Wheelock har vi ägnat de senaste fem åren att leta efter möjliga biomarkörer för att kunna påvisa effekt, hitta eventuella biverkningar och identifiera de patienter som kommer att svara bäst på behandlingen, berättar Ulrika Warpman Berglund.
Unikt för detta projekt är att biomarkörforskningen löpt parallellt med läkemedelsutvecklingen.
– I och med det fick vi mer och mer förståelse för verkningsmekanismerna och hur vår substans fungerade. Den kunskapen kunde vi ta in i projektet för att försöka förstå och plocka upp biomarkörer som verkade vara lämpliga.

Fas I-studie
Efter åratal av cellinjeforskning och öppna screens övergick forskningen så småningom till arbete med primär vävnad från patienter för att för tre år sedan resultera i en klinisk fas I-studie.
– Grunden i fas I-studier är säkerhet, där man börjar med låga doser för att sedan trappa upp och sluta när biverkningarna blir för många. Dit har vi ännu inte nått, men vi har fått preliminära spännande data som vi hoppas kunna följa upp under hösten.
SSF-projektet har nu nått sitt slut där målet är uppnått genom att forskarna lyckats identifiera ett antal möjliga biomarkörer för sin substans.
– Dessa fynd vill vi nu följa upp och är i full färd med att hitta finansiärer för fortsättningen. Målet är att ta våra fynd hela vägen fram till klinik. Det är en lång resa men drivkraften är att utveckla en ny typ av behandling med medföljande biomarkörer för människor som drabbas av cancer. Att lyckas med det vore fantastiskt.

KI Kliniska biomarkörer

I SSF-projektet Clinical biomarkers for ROS-based anticancer therapy har forskargruppen lyckats identifiera och validera möjliga biomarkörer för att identifiera effekt, biverkningar, och patienter som svarar på ett helt nytt sätt att angripa cancer.

Ulrika Warpman Berglund
E-post: ulrika.berglund@ki.se
www.ki.se

Skräddarsyr framtidens cancerbehandling

Päivi Östling, biträdande professor och forskningsledare på SciLifeLab i Stockholm. Foto: Johan Marklund
Päivi Östling, biträdande professor och forskningsledare på SciLifeLab i Stockholm. Foto: Johan Marklund

Med hjälp av nästa generationens precisionsmedicin hoppas forskare vid SciLifeLab i Stockholm kunna skräddarsy och individanpassa framtidens läkemedelsbehandling för cancerpatienter.

Det finns idag ett stort behov av att förbättra behandlingen av personer med cancersjukdomen akut myeloisk leukemi, AML.
– Många svarar inte på sin behandling och återfallsrisken är påtagligt hög. Vi vill därför utveckla målinriktade och individualiserade terapier för den här gruppen, säger Päivi Östling, biträdande professor och forskningsledare på SciLifeLab (Science for Life Laboratory) i Stockholm.
SciLifeLab är ett nationellt forskningscenter för molekylära biovetenskaper; här bedrivs forskning i breda samarbeten och i projekt som annars inte vore genomförbara i Sverige.

Målstyrd behandling
Päivi Östlings forskargrupp arbetar med nästa generationens verktyg inom precisionsmedicin. Ett av de viktigaste verktygen är den nya generationens DNA-sekvensering, en metod som används för att läsa av tumörers arvsmassa och upptäcka eventuella ”fel” eller förändringar som kan leda till att cancertumörer utvecklas.
– Det räcker inte, det finns flera nivåer av molekylär information som vi behöver kartlägga och djupare förstå. Vi behöver även veta hur de olika byggstenarna, som RNA och proteiner, beter sig och interagerar och hur tumörcellen svarar på läkemedel.

Skräddarsydda läkemedel
Ett stort fokus i forskningen är läkemedelstestning på patientens tumörceller. Med hjälp av biobanksprover från patienter med AML matchas olika läkemedel mot patientens unika molekylära profil.
– Vi använder oss av bibliotek med redan godkända läkemedel och de som är under utveckling. Med de nya teknikerna vill vi förstå hur genförändringar påverkar en persons svar på läkemedel och hur det återspeglas i protein- och RNA-mönstret. Med den kunskapen hoppas vi bättre kunna skräddarsy även effektiva läkemedelskombinationer, säger Päivi Östling.
Målet är att ta forskningen vidare och implementera kunskapen i den kliniska vardagen.
– Där är vi inte ännu. Vi behöver först genomföra kliniska prövningar på patienter. Drömmen vore förstås att vi med nya systembiologiska verktyg kopplade till läkemedelskänslighet skulle kunna föra precisionsmedicinen ut i vården för behandling av cancerpatienter, säger Päivi Östling.

KI SciLifeLab – Precisionsmedicin

Kontakt:
Päivi Östling, associate Professor, co-Principal Investigator
Olli Kallioniemi research group, Science for Life Laboratory, Department of Oncology & Pathology, Karolinska Institutet

Epost: paivi.ostling@scilifelab.se