Studerar kopplingen mellan ASOs och RNA

För att underlätta utveckling av läkemedel mot sjukdomar som idag inte kan botas kommer projektet Single-moleucle analysis of RNA-based therapeutics studera mekanismerna bakom hur ASOs binder till RNA mer på djupet. På Chalmers har forskare byggt ett unikt instrument där de kan studera hur en enda ASO-molekyl interagerar med en enda RNA-molekyl.

De flesta läkemedel på marknaden riktar sig mot proteiner, men på senare tid ligger stort fokus i stället på att attackera det RNA som kodar för proteinet.
– Att jobba med RNA tar i princip problemet med design av ett nytt läkemedel från en 3D- till en 2D-utmaning. Hittills har man bara studerat hur RNA interagerar med genetiska läkemedel med hjälp av bulkmetoder, där massor av reaktioner sker samtidigt i ett provrör. Där har man kunnat se att en reaktion sker utan att förstå vad som händer på molekylnivå, säger Fredrik Westerlund, professor i kemisk biologi på Chalmers. Fredrik leder den akademiska delen av projektet tillsammans med Marcus Wilhelmsson, som också är professor på Chalmers.
I det nya projektet fokuserar de specifikt på läkemedel som kallas ASOs (antisensoligonukleotider) och hur de binder till RNA. Kylee Widner är industridoktorand på AstraZeneca och har sedan 1,5 år arbetat i projektet.
– För första gången någonsin tittar vi på de enskilda molekylerna en och en och ser hur en enda ASO-molekyl binder till en enda RNA-molekyl. Vi vill förstå mer om mekanismerna bakom hur de binder till varandra under olika förhållanden, förklarar hon.

Unikt instrument på Chalmers
Idag förstår man inte fullt ut varför vissa ASOs fungerar bra men inte andra, man vet inte vad som händer på molekylnivå. En av de stora utmaningarna är själva RNA-molekylen vars struktur påverkar hur den kan binda till en ASO.
– Hur RNA formar sig har man tittat på tidigare, men inte tillsammans med ASOs. Det nya i vårt projekt är en metod som vi har skapat för att testa en enda RNA-molekyl tillsammans med en enda ASO-molekyl i ett unikt instrument på Chalmers. I det kan vi återupprepa testerna gång på gång med olika kombinationer och förstå varför vissa kombinationer fungerar bra och andra inte, berättar Fredrik Westerlund.
Med den förståelsen kan de bidra till mer effektiva läkemedel mot sjukdomar som har varit svåra att behandla.
– Vi har redan identifierat detaljer på molekylnivå som varit gömda i experiment i bulk. Nu gäller det att förstå vikten av den upptäckten och andra vi kommer hitta framöver, avslutar Kylee Widner.