NanoSIMS tar läkemedelsutveckling till nästa nivå

En ny banbrytande teknik för läkemedelsutveckling står redo att omdefiniera spelplanen. I NanoSIMS ligger fokus på stora molekyler och deras interaktion med celler på subcellulär nivå. Ett vetenskapligt framsteg som gjort det möjligt att mäta det det tidigare omätbara.

Läkemedelsindustrin har historiskt sett haft störst fokus på små molekyler i läkemedelsutvecklingen. I stort sett hela infrastrukturen bygger på kemin i olika små extrakt och substanser.
– För några år sedan när AstraZeneca började utforska nya teknologier för läkemedelsutveckling, ledde det till upptäckten av NanoSIMS*, berättar Michael Kurczy, adjungerad professor och forskningsledare vid AstraZeneca.
Tekniken var dock omogen och behövde utvecklas, vilket ledde fram till ett SSF-finansierat forskningsprojekt för utveckling av NanoSIMS för läkemedelsindustrins behov med fokus på hur nukleotider kan upptas i cellerna.
– Nya typer av läkemedelsmolekyler har potential att förändra sättet vi behandlar sjukdomar på. Dessvärre är det ofta så att dessa noggrant framtagna läkemedel inte har förväntad effekt även om de når den sjuka cellen som de är designade för att påverka. Detta leder till att man behöver använda högre doser av läkemedlet för att se en behandlingseffekt. Det finns därför ett stort behov av att förstå vad den uteblivna effekten beror på för att kunna påverka processen och öka effektiviteten, förklarar Michael Kurczy.

Doktorand
Den frågeställningen blev utgångspunkt för Cécile Becquart, som doktorerade inom projektet och förra sommaren försvarade sin doktorsavhandling i ämnet ”Quantitative NanoSIMS provides subcellular concentration and distribution of oligonucleotide therapeutics” vid Göteborgs universitet.
– Med utgångspunkt från att molekyler fastnar i endosomerna var min idé var att mäta hur mycket av läkemedlet som fanns i endosomerna och försöka relatera det till andra farmakokinetika. Problemet var att det fanns inget att relatera till vilket gjorde att jag ägnade de tolv första månaderna åt att utveckla standarder. Det var inte lätt men till slut lyckades vi klara de två stora utmaningarna, där den ena var att detta aldrig tidigare hade mätts och den andra handlade om att övertyga forskarvärlden om att vi lyckats – att den standard vi tagit fram verkligen mäter det som den ska mäta.

Ny värld öppnas
Att kunna mäta läkemedelsexponering i endosomer har öppnat dörren till en helt ny värld av möjligheter för läkemedelsutveckling.
– Om du designar en molekyl för att ta dig in i cellen måste du veta om den lyckades och hur den distribuerades. Med NanoSIMS-teknik kan forskare nu inte bara mäta läkemedelskoncentration i celler utan också utvärdera olika molekylers effektivitet på subcellulär nivå, förklarar Michael Kurczy.
Det finns dock en hel del kvar att göra.
– Att presentera en ny teknologi med fokus på stora molekyler, i ett system som under lång tid har fokuserat på små molekyler, tar tid. Nu handlar det om utbildning, att säkerställa att personer i läkemedelsindustrin känner sig bekväma med våra resultat och kan ta till sig den data vi får fram. Med vår teknik går det att mäta hur mycket av ett läkemedel som når cellen. Nu behöver vi lista ut vad det betyder, genom att jämföra det med andra typer av data och studera hur substansen omsätts i kroppen. Vi har fått fram en pusselbit i det arbetet och hoppas nu att vårt teknik ska tas med i utvecklingen av morgondagens läkemedel, säger Michael Kurczy.
Cécile Becquart är inne på samma linje.
– De närmaste fem åren ska vi ägna åt att bygga bättre kunskap hur dessa molekyler reagerar, och med datavetenskapens hjälp kommer vi att kunna sjösätta våra resultat ganska kvickt. I mina ögon har NanoSIMS-tekniken potential att inte bara optimera befintliga läkemedel, utan skapa en helt ny generation av terapeutiska molekyler som kan förändra hela landskapet för medicinsk behandling.
– Ja, säger Michael Kurczy, vi hoppas att vår forskning på sikt ska bidra till utvecklingen av nya terapier och medverka till framtagandet av potenta läkemedel som kan ges i låga doser. Detta kommer att kunna leda till ökad patientsäkerhet, minskad risk för biverkningar och lägre behandlingskostnader.