Söker lösningar för resistens mot immunterapi

Immunterapi mot cancer visar lovande resultat, men en stor utmaning är att många patienter återfaller i sjukdom. En orsak är att tumörcellerna kan utveckla resistens mot behandlingen. Yumeng Mao använder genteknik för att hitta faktorer som kan göra att immunterapi har större chans att lyckas.

Cancerimmunterapi är ett fält som har expanderat kraftigt under senare år. I korthet går immunterapi ut på att utnyttja patientens eget immunförsvar i kampen mot tumörer. Målet är att blockera den mekanism hos cancerceller som motverkar att immunförsvaret känner igen och dödar tumörcellerna, så kallad checkpointhämmare. Detta görs genom att behandla med antikroppar.
Immunterapi mot cancer har stor potential, men alltför ofta blir tumörcellerna motståndskraftiga mot checkpointhämmaren. Det är till och med så att de förändringar i immunförsvaret som cancern har orsakat kan hjälpa cancercellerna att växa och sprida sig.
Yumeng Mao vid Uppsala universitet forskar om det komplexa samspelet mellan tumörceller och immunförsvar. Forskningen fokuserar på mänskliga cancerceller från melanom, brösttumörer och den ovanliga barncancern neuroblastom.
– Immunterapi blir en allt vanligare behandling mot cancer och därför är det viktigt att förstå varför en del tumörer blir resistenta. Särskilt solida tumörer är svårbehandlade med immunterapi. I vår forskning fokuserar vi på vilka faktorer i den enskilda tumörcellen som gör att immunterapi ofta misslyckas och hur man kan göra den mer framgångsrik. Någonting i cancerceller försvagar immunförsvaret och vi vill ta bort det hindret, berättar Yumeng, som har en bakgrund inom biologi och bioteknik från bland annat Xi’an i Kina, University of Washington i USA samt KTH. Sina doktorsstudier bedrev Yumeng vid Karolinska Institutet. Han har även arbetat inom läkemedelsindustrin i Cambridge, England.

Använder gensax
Yumeng Mao och hans team har en datadriven ansats, som kombinerar insamling av stora mängder data med att formulera hypoteser utifrån dessa. Forskarteamet använder sig bland annat av gensaxen CRISPR/Cas9 samt SciLifeLabs infrastruktur för att kunna kartlägga cancercellens hela genom. Forskarna studerar egenskaperna och beteendet i samtliga av de cirka 20000 gener som en tumörcell består av och identifierar vilka gener som bidrar till att utveckla resistens. Man har byggt en experimentell modell för detta.
– Vi sållar ut de gener som är intressanta som måltavlor och dessa utgör kanske bara några stycken av det totala antalet. Vi kommer sedan att studera hur var och en av dessa interagerar med immunförsvaret för att få svar på varför vissa cancerceller dör av immunterapi medan andra utvecklar resistens. En fråga som vi vill ha svar på är vad som händer med cancercellen om vi stänger av den specifika genen, om cancercellen då lättare dödas av immunförsvaret, berättar Yumeng och fortsätter:
– Därefter formulerar vi hypoteser om vad det kan bero på och hur det kan utnyttjas kliniskt. För att se om våra fynd är relevanta för patienter ska vi undersöka om generna har olika aktivitet i patienter där immunterapi är effektivt jämfört med patienter som har mindre nytta av behandlingen. Vårt långsiktiga mål är att bidra till nästa generations immunterapi för behandling av cancer.

Fokus på tillämpning
Forskningen finansieras av Stiftelsen för strategisk forskning inom ramen för programmet Framtidens forskningsledare. Bidraget ligger på 15 miljoner kronor över fem år. En viktig del i programmet är att forskningen ska kunna användas i den kliniska vården och komma till nytta i samhället.
– Det passar mig väldigt väl eftersom jag under hela min karriär haft ett starkt fokus på tillämpning. Det är ett generöst bidrag som ger möjlighet att ta hög risk med potentiellt hög belöning och att arbeta långsiktigt. Bidraget underlättar också att söka patent när vi har kommit så pass långt, eftersom vi inte har bråttom att publicera resultat, utan kan arbeta fokuserat och i lugn och ro, säger Yumeng och nämner att forskarteamet bland annat samverkar i ett nationellt projekt vid Drug discovery and development-plattformen vid SciLifeLab, i syfte utveckla patenterbara antikroppar för effektivare immunterapi.
I SSF-programmet ingår även ledarskapsutbildning, något som Yumeng ser fram emot att delta i:
– Jag får chansen att bygga tvärdisciplinära nätverk och lära känna andra forskare. Dessutom får jag viktiga verktyg för att kunna spela en ledande roll framöver.

Klicka här för att läsa mer