Kraftsamling för tidig diagnostik av Alzheimers sjukdom

I ett tvärvetenskapligt forskningsprojekt är siktet inställt på att utveckla spårmolekyler för att med PET-teknikens hjälp mäta patologiska förändringar i hjärnan. Resultatet kan leda till nya diagnostiska biomarkörer, tidig upptäckt och nya möjliga måltavlor för behandling av Alzheimers.

Nära 40 miljoner människor runt om i världen uppskattas vara drabbade av Alzheimers sjukdom. Men trots intensiv forskning finns det idag inte någon behandling som kan bota sjukdomen. En orsak är troligen att Alzheimers inte är en sjukdom utan flera.
– Idag anar vi att minnesstörningar är ett sjukdomstecken som kan leda till en rad sjukdomar. Det finns sannolikt inte en universalbehandling som fungerar på alla Alzheimerpatienter, säger Agneta Nordberg, professor vid Karolinska Institutet.
Sedan 2015 leder hon SSF-forskningsprojektet Nya biomarkörer för tidig diagnos och behandling av Alzheimers sjukdom där forskare från olika vetenskapliga discipliner tagit ett helhetsgrepp på forskningsprocessen i syfte att öka förståelsen av sjukdom, behandling och diagnostik. Under projektets gång har forskarna utifrån datorbaserade prediktionsmodeller utvecklat olika radiokemiska substanser för studier med PET-teknik, karaktäriserat nya spårmolekyler i postmortal vävnad samt studerat heterogenitet och möjliga subtyper av Alzheimers sjukdom.

In silico-studier
Hans Ågren, professor vid Uppsala universitet, arbetar med teoretiska datorsimuleringar av strukturer och funktioner hos olika patologiska proteiner. Målet är att få fram spårmolekyler som är effektiva och specifika för just de proteiner som är karaktäristiska för Alzheimers sjukdom.
– Det gäller att försöka uppnå förståelse för hur biomarkörerna fungerar, hur effektivt de binder till proteinerna och vilka andra viktiga egenskaper de har.
Forskargruppen har lyckats härleda flera intressanta molekylära markörer som sedan har utvärderats experimentellt inom projektet.
– Parallellt med in silico-studier använder vi oss också av AI och Machine Learning för att hitta algoritmer som passar bra för att förutsäga de bäst lämpade markörerna, särskilt när det gäller deras tillämpningar in vivo, säger Hans Ågren.

PET
Det slutliga målet är att få fram molekyler som är märkta med en kortlivad radionuklid som kan användas i en PET-undersökning. Och det är här som Uppsalaprofessorn Bengt Långström och Christer Halldin, KI-professor, kommer in i bilden. De är båda experter på radiokemi och har lång erfarenhet både av att utveckla kemiska strukturer och syntes av radioaktiva spårmolekyler för PET-undersökningar.
– Samarbetet med Hans Ågrens grupp har för vår del inneburit ett mer rationellt sätt att leta bland intressanta molekyler. Med hjälp av de sofistikerade screeningmetoderna kan vi snabbare komma fram till vilka spårmolekyler som besitter den önskade selektiviteten och specificiteten som gör att de kan bli användbara verktyg i klinisk forskning och möjliggöra framtagandet av läkemedel, säger Bengt Långström.
Nästa steg handlar om testning av lovande spårmolekyler för mätning av patologiska Alzheimerförändringar.
– Vår egenutvecklade PET-molekyl Alfa-7 har så här långt studerats i post-mortal human vävnad och olika djurmodeller med lovande resultat. Vi står nu på tröskeln till att få den godkänd för studier på människa, berättar Agneta Nordberg.

Spårmolekyler
Professor Eric Westman, Karolinska Institutet, expert på studier av subtyper av Alzheimerpatienter medelst PET-och MRI-undersökningar påpekar att projektet, från inledande modellering och hela vägen fram till en färdig spårmolekyl, har varit väldigt intressant.
– Kombinationen av kompetenser och att vi har arbetat parallellt i olika delar hoppas jag i slutänden ska leda till ett säkrare sätt att diagnostisera patienten.
Agneta Nordberg konstaterar att utvecklingen går fascinerande snabbt framåt och att det på senare tid har hänt en hel del inom området.
– Om fem år hoppas jag att vi har spårmolekyler som används för såväl tidig upptäckt som diagnostik och kan leda fram till en effektiv sjukdomsmodifierande behandling vid Alzheimers sjukdom.